來源：生物谷原創(chuàng) 2022-08-12 10:43
在一項新的研究中，來自英國劍橋大學(xué)、芬蘭赫爾辛基大學(xué)、美國國家癌癥研究所和蘇格蘭圣安德魯大學(xué)的研究人員研究了為什么經(jīng)常與腎癌相關(guān)的突變會專門導(dǎo)致腎癌，而不是其他的癌癥類型。
大規(guī)模的人類遺傳數(shù)據(jù)已表明癌癥突變顯示出很強的組織選擇性，但這種選擇性是如何產(chǎn)生的還不清楚。通常情況下，發(fā)生在癌癥中的基因突變只與某些癌癥亞型有關(guān)。這方面的原因在很大程度上也不清楚。
在一項新的研究中，來自英國劍橋大學(xué)、芬蘭赫爾辛基大學(xué)、美國國家癌癥研究所和蘇格蘭圣安德魯大學(xué)的研究人員研究了為什么經(jīng)常與腎癌相關(guān)的突變會專門導(dǎo)致腎癌，而不是其他的癌癥類型。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The renal lineage factor PAX8 controls oncogenic signalling in kidney cancer”。
根據(jù)這項新的研究，與腎癌相關(guān)的突變---生殖系rs7948643變體和體細胞中的腫瘤抑制因子VHL失活---能夠推動腎癌癌癥的發(fā)生，是基于一種稱為轉(zhuǎn)錄因子PAX8的蛋白，該蛋白調(diào)節(jié)健康腎臟細胞的正常功能。
論文通訊作者、赫爾辛基大學(xué)的Sakari Vanharanta說，“這項研究側(cè)重于腎癌，但同樣的原則可能適用于更普遍的癌癥。癌癥通常是一種不治之癥，需要新的治療方法。我們在實驗?zāi)Ｐ椭写_定了加以抑制后減緩腎癌生長的蛋白。這些蛋白是潛在的藥物靶標(biāo)?！?/p>
常見的基因突變會增加腎癌的風(fēng)險
這項新的研究中探究的致癌機制涉及透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC），這是最常見的腎癌亞型。在大約90%的ccRCCs中觀察到VHL缺失。大多數(shù)歐洲人存在的VHL缺失增加了患這種疾病的風(fēng)險。VHL缺失可導(dǎo)致HIF2A的穩(wěn)定化。這些作者發(fā)現(xiàn)表明，HIF2A優(yōu)先被招募到PAX8結(jié)合的轉(zhuǎn)錄增強子上，包括一個由PAX8和HIF2A控制的促腫瘤性CCND1增強子。rs7948643位點上的ccRCC保護性等位基因C抑制了PAX8在這個增強子上的結(jié)合和下游的CCND1表達激活。激活支持正常腎臟上皮細胞增殖的PAX8依賴性生理程序也需要來自8q21.3-q24.3的ccRCC轉(zhuǎn)移相關(guān)擴增子的MYC表達。這些結(jié)果表明，譜系特異性的轉(zhuǎn)錄因子是致癌信號傳導(dǎo)所必需的，它們介導(dǎo)了與體細胞基因突變和遺傳性基因變異相關(guān)的組織特異性癌癥風(fēng)險。
在ccRCC中，腎細胞譜特異性轉(zhuǎn)錄因子PAX8與致癌HIF2A之間的染色質(zhì)水平相互作用。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04809-8。
在這項研究中，實驗性癌癥生物學(xué)的方法與有針對性的患者樣本分析結(jié)合起來使用。這些作者測試了控制正常腎細胞的組織特異性功能的轉(zhuǎn)錄因子是否也是腎癌生長所需要的。
他們的研究結(jié)果表明，與腎癌有關(guān)的突變促進腫瘤形成的能力依賴于在正常腎細胞中特別活躍的轉(zhuǎn)錄因子PAX8。當(dāng)腎細胞譜系特異性的轉(zhuǎn)錄因子PAX8被實驗性地失活后，癌癥相關(guān)突變不再能夠激活與腫瘤生長有關(guān)的基因。
Vanharanta說，“基因改變或者說突變在致癌過程中的作用已得到確認(rèn)，但我們常常不知道的是癌癥相關(guān)突變是如何導(dǎo)致癌癥的。這使得我們很難在癌癥治療中利用遺傳信息。因此，了解與癌癥有關(guān)的突變的功能后果是很重要的，而且它可以幫助科學(xué)家們開發(fā)新的癌癥藥物?！保ㄉ锕?Bioon.com）
參考資料：
Saroor A. Patel et al. The renal lineage factor PAX8 controls oncogenic signalling in kidney cancer. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04809-8.
