來源：生物谷原創(chuàng) 2022-08-09 10:06
研究表明，低溫可以抑制腫瘤生長，激活棕色脂肪（BAT）及UCP1是其關(guān)鍵機制。
涼“辦”！ 未嘗不可！
2022年8月3日Nature在線發(fā)表由瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院和中國復(fù)旦大學(xué)團隊合作的題為《Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism》的研究，其中驗證了多種癌癥小鼠模型和一例癌癥病人。研究表明，低溫可以抑制腫瘤生長，激活棕色脂肪（BAT）及UCP1是其關(guān)鍵機制。
惡性腫瘤被認為是代謝性紊亂，大部分實體瘤都加速糖酵解代謝攫取能量，即Warburg效應(yīng)。為了研究產(chǎn)熱相關(guān)的代謝對腫瘤的作用。作者把皮下植入結(jié)腸癌的C57BL/6小鼠，放在4℃和30℃兩種溫度下，觀察腫瘤的生長。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20天后腫瘤生長竟相差約80%。不僅這一種腫瘤，在纖維肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌多種癌癥中均有“奇效”。
不僅移植腫瘤模型有效，不同基因背景的自發(fā)腫瘤也有效。在低溫面前，這些腫瘤細胞的生長曲線變得不再囂張，荷瘤小鼠的生存率翻倍。免疫組化分析腫瘤微環(huán)境（TME）發(fā)現(xiàn)CD31+的腫瘤微血管和Ki-67標志的腫瘤細胞增殖速率顯著下降，CD45+髓細胞下降。而腫瘤巨噬細胞和成纖維細胞以及細胞凋亡未發(fā)生變化。因此，證明冷處理顯著抑腫瘤，改變TME。
作用機制？
在皮下腫瘤模型中，冷處理或許能通過局部降溫抑制腫瘤生長。雖然自發(fā)腸癌模型基本排除了這種可能，但是作者還是拿肝臟做了實驗，畢竟肝臟也是腸癌常常擴散的器官。把腸癌細胞移植入肝，冷暴露依然能顯著抑制其生長。作者還檢測了皮下、內(nèi)器官和腫瘤組織的溫度，結(jié)果顯示4℃和30℃條件下并無差異。不僅如此，在4℃下肛門測得的核心體溫還是略有增加的。由此低溫接觸對抑制腫瘤生長的途徑，排除。
低溫下，健康或荷瘤小鼠BAT結(jié)構(gòu)致密程度增加，呈現(xiàn)更小多室結(jié)構(gòu)，這是BAT激活的典型特征。與此表型一致，BAT的COX4+的線粒體和CD31+的微血管也顯著增加。UCP1蛋白表達一致性升高。說明瘤移植未影響低溫誘導(dǎo)的BAT激活。并且，在移植和自發(fā)腫瘤模型中，免疫組化分析發(fā)現(xiàn)了典型的白色脂肪（WAT）棕色化表型，包括脂肪細胞更小、胞內(nèi)多泡結(jié)構(gòu)、線粒體增加、微血管數(shù)目增多和UCP1蛋白表達增加，說明也沒有干擾到低溫激活的WAT棕色化。
接下來通過PET-CT成像分析了荷瘤小鼠多種器官的氟脫氧葡萄糖18F-FDG攝入。結(jié)果發(fā)現(xiàn)冷處理富集葡萄糖于肩胛BAT而導(dǎo)致腫瘤組織幾乎斷供，換言之，低溫通過增多BAT葡萄糖攝入而減少了腫瘤的攝入。為了確認BAT的作用，作者干脆一刀切除BAT。結(jié)果這一刀幾乎抵消了低溫對腫瘤的抑制作用。低溫下腫瘤葡萄糖攝入水平的下降也被完全逆轉(zhuǎn)，低氧、血管化和腫瘤細胞增殖也得到改善。相比之下，熱中性條件下，BAT切除對腫瘤生長并無作用。由此低溫誘導(dǎo)的腫瘤生長主要依賴于BAT。
腫瘤代謝改變？
基因組和蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)低溫下腫瘤的糖脂代謝被削弱，相關(guān)信號通路被抑制，葡萄糖攝入的關(guān)鍵蛋白GLUT顯著下調(diào)，包括Glut1、Glut4和Glut7。PI3K、AKT和mTOR信號通路也被顯著抑制。相反，BAT糖酵解增強，其相關(guān)信號通路上調(diào)，Glut4和糖酵解相關(guān)基因上調(diào)。證實了冷暴露通過抑制糖酵解重塑了腫瘤代謝。
腫瘤與BAT競爭攝糖是低溫抑瘤的關(guān)鍵？
作者引入了高糖飲食。熱中性條件下，飲水中提高葡萄糖濃度導(dǎo)致腫瘤生長加速，濃度15%時作用最大，甚至抵消了冷暴露對腫瘤的抑制作用。溫度改變并未影響腫瘤細胞增殖、缺氧狀態(tài)、炎癥和微血管密度。在黑色素瘤和胰腺癌中也復(fù)現(xiàn)了高糖抵消低溫抑瘤作用的結(jié)果。在分子水平上，Glut1基因和蛋白表達增加、PI3K和AKT磷酸化激活增加也印證了上述結(jié)果。因此BAT增加葡萄糖攝入導(dǎo)致腫瘤缺糖是腫瘤抑制的重要機制。
UCP1是脂肪組織產(chǎn)熱的關(guān)鍵線粒體蛋白。在冷暴露下野生鼠體重顯著下降，而Ucp1敲除鼠則沒有這種減重作用，也觀察不到腫瘤抑制。與此一致的是，UCP1敲除也顯著減少了產(chǎn)熱。APET-CT掃描分析顯示BAT葡萄糖攝入不明顯，腫瘤的葡萄糖攝入也沒有受到影響。腫瘤、BAT和sWAT大小在Ucp1敲除后也沒有改變。因此UCP1是調(diào)控腫瘤抑制的重要蛋白。
以上雖然運用了多種動物模型，但在人身上是否有效？
作者招募了6位健康志愿者（3男3女22-25歲），穿輕薄的衣服每天在16℃的環(huán)境中2-6小時，連續(xù)14天。PET掃描顯示無論男女在兩側(cè)鎖骨、肩頸和胸骨區(qū)域的BAT顯著激活。18F-FDG分析顯示成年人體中BAT存量可觀，并在低溫耐受中被激活。
接下來針對18歲霍奇金淋巴瘤病人進行了研究，讓其接受了22℃ 7天輕度的冷暴露。PET-CT掃描分析顯示鎖骨、肩頸和胸骨區(qū)域大量的BAT和葡萄糖攝入增加。而28℃復(fù)溫4天后糖攝入和BAT激活顯著下降。CT掃描分析確認了淋巴瘤仍然存在。
該前瞻性研究證明：（1）成年人中存在大量的BAT；（2）輕度低溫耐受葡萄糖攝入增加，BAT激活；（3）在腫瘤病人中低溫暴露也能激活BAT；（4）腫瘤病人暴露于輕度的低溫即可顯著的降低腫瘤葡萄糖攝入。
總之，雖然需要更嚴謹?shù)呐R床研究證明，但已經(jīng)看到了該研究臨床應(yīng)用更多的可行性。
原文：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05030-3
解讀者注：
本文闡釋了一種腫瘤治療的新理念，把BAT攝糖產(chǎn)熱作為控制腫瘤生長閥門的一個齒輪。這是抗癌研究的一個重大突破，無副作用，性價比超高。凍一凍，“冷靜”一下就可抗癌，這對不斷化療，掉光了頭發(fā)，花掉了家底的癌癥患者而言無疑是莫大喜訊。
癌癥研究歷來是個無底洞，癌細胞靶點復(fù)雜而多變，尤其是實體瘤。雖然CAR-T在血液系統(tǒng)癌癥中大有完勝的戰(zhàn)績，但實體瘤仍未呈現(xiàn)破防態(tài)勢。不斷加靶的CAR-X（T\NK\M）、溶瘤病毒躍躍欲試。但其實除了更加精準和靶向，既然癌細胞是細胞增殖道場里失控的黑馬，相比殺死黑馬，白馬（健康細胞）也蕩然無存的策略（比如：化療）來說，降低其活躍程度或許是更友好的策略。
代謝調(diào)控方向的大招就更普世。早在2012年，浙江大學(xué)胡汛教授團隊就在eLife上發(fā)表對40位中晚期肝癌患者進行“饑餓療法”實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的累計中位生存期超過3年半（原先按臨床數(shù)據(jù)來看僅半年）。然而并不是說幾天不吃飯就能“餓死”癌細胞。對于那些試圖通過不吃飯、減少營養(yǎng)攝入等方法來“餓死癌細胞”的，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院綜合科副主任叢明華更是直接表示：“腫瘤是餓不死的，餓死的最后一定是人！”該療法需要在先進影像設(shè)備引導(dǎo)下精準注射栓塞劑，“堵”住腫瘤動脈，同時聯(lián)合灌注化療，才可 “餓死”癌細胞。
而本文“凍死”癌細胞卻是真正的凍凍就行。本文通過多種腫瘤動物模型及健康和癌癥患者的研究，證明了低溫（4℃即可，這不就是北方冬天的氣候嗎）抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長，抑制程度甚至與大多數(shù)抗癌藥物相當。在人體輕度降溫22℃即可觀察到響應(yīng)。這種治療手段簡便易行、成本低廉，廣譜抗癌，真是居家旅行（醫(yī)院）的抗癌良策。
按常理寒冷條件下產(chǎn)熱是增加的。文中荷瘤小鼠的代謝確有增加，所有荷瘤小鼠低溫下的空腹血糖水平下降，葡萄糖耐受和胰島素敏感性也提高。該策略成功的關(guān)鍵就在于在葡萄糖有限的條件下，BAT強勢激活優(yōu)先占用，導(dǎo)致腫瘤細胞斷供。這么說來低溫這種策略也是很偏心的，一邊拱火系統(tǒng)代謝，一邊攛掇BAT占住有限資源，擠兌腫瘤細胞，“白馬”完勝。由此幾點提示（1）低溫也是具有選擇性的，（2）與“饑餓療法”殊途同歸，（3）低糖飲食是低溫抗癌的前提。另外，其他激活BAT的措施是否也有同效，UCP1可否作為藥物靶點？低溫是如何激活的BAT？未知拼圖有待揭示。該文為抗癌策略的研究提供了新的視角，貌似大戰(zhàn)終于找到了一個缺口，值得學(xué)習(xí)和思考。
