來源：生物谷原創(chuàng) 2022-07-26 14:36
來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞或能產(chǎn)生少量自身形式的膠原蛋白，從而就能創(chuàng)造一種特殊的細(xì)胞外基質(zhì)來影響腫瘤的微生物組并保護其抵御宿主機體的免疫反應(yīng)。
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer”的研究報告中，來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞或能產(chǎn)生少量自身形式的膠原蛋白，從而就能創(chuàng)造一種特殊的細(xì)胞外基質(zhì)來影響腫瘤的微生物組并保護其抵御宿主機體的免疫反應(yīng)。這種異常的膠原蛋白結(jié)構(gòu)或許與人類機體中制造的正常膠原蛋白有著根本上的不同，這或許就有望為開發(fā)治療性策略提供一種高度特異性的靶點，相關(guān)研究結(jié)果也為理解成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞所制造的膠原蛋白所扮演的特殊角色提供了新的思路和研究基礎(chǔ)。
癌細(xì)胞或能通過制造特殊形式的膠原蛋白來抵御宿主機體的免疫反應(yīng)。
圖片來源：Cancer Cell (2022). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.06.011
研究者Kalluri說道，癌細(xì)胞能制造一種非典型的膠原蛋白從而創(chuàng)造自身的保護性細(xì)胞外基質(zhì)，這樣就能幫助癌細(xì)胞增殖并增強其生存且抵抗T細(xì)胞的能力，同時還能以一種幫助癌細(xì)胞的方式來改變腫瘤中的微生物組，揭開并理解這種獨特的適應(yīng)性或能幫助科學(xué)家們開發(fā)更多特殊療法來抵御這些影響效應(yīng)。I型膠原蛋白是機體中最豐富的蛋白質(zhì)，其是由成纖維細(xì)胞所產(chǎn)生，主要存在于骨骼、肌腱和皮膚中；此前，腫瘤中的膠原蛋白被認(rèn)為能促進癌癥的發(fā)生，但本文研究結(jié)果表明，其或許在抑制胰腺癌進展方面扮演著保護性的角色。在正常形式下，膠原蛋白是由兩條α1鏈和一條α2鏈組成異源三聚體，其能作為細(xì)胞外基質(zhì)的一部分組成一種三螺旋結(jié)構(gòu)，然而，當(dāng)對人類胰腺癌細(xì)胞系進行研究時，研究者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞或許僅能表達α1基因（COL1a1），而成纖維細(xì)胞則能同時表達兩種基因，進一步分析結(jié)果表明，癌細(xì)胞或能通過表觀遺傳學(xué)超甲基化修飾來沉默α2基因（COL1a2），從而導(dǎo)致由三條α1鏈組成的癌癥特異性膠原蛋白同系物的產(chǎn)生。
為了調(diào)查這一觀察結(jié)果的現(xiàn)實效果，研究人員創(chuàng)建了僅在癌細(xì)胞中敲除COL1a1的胰腺癌小鼠模型，癌癥特異性同源三聚體的缺失或能降低癌細(xì)胞的增殖并對腫瘤的微生物組進行重編程，這或許就會導(dǎo)致出現(xiàn)較低的免疫抑制，而這與T細(xì)胞的浸潤水平增加以及癌細(xì)胞的消除直接相關(guān)。此外，這些基因敲除小鼠對抗PD-1免疫療法或許反應(yīng)更好，這就表明，靶向作用癌癥特異性膠原蛋白或許能增強機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一研究發(fā)現(xiàn)闡明了小鼠模型的重要性，因為只有當(dāng)研究人員注意到小鼠模型存活率的差異時，他們才能發(fā)現(xiàn)這種異常膠原蛋白突變體的存在，且其是由癌細(xì)胞專門產(chǎn)生的，由于其生成量相比正常膠原蛋白而言來說非常少，如果沒有特殊工具對其進行區(qū)分的話，同源三聚體或許就不會被發(fā)現(xiàn)。
考慮到腸道和腫瘤微生物組與機體免疫反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，研究人員還分析了小鼠模型機體中的微生物組，有意思的是，癌癥特異性膠原蛋白的缺失就會改變腫瘤內(nèi)細(xì)菌群落的組成，同時也會導(dǎo)致骨髓衍生的抑制性細(xì)胞（MDSCs）的減少以及T細(xì)胞的增加，并能促進有利的生存結(jié)局。利用抗生素干擾微生物組或許就能逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)，這或許就表明，癌癥特異性的膠原蛋白會通過增強促腫瘤效應(yīng)的微生物組來促進癌癥進展，而這就是細(xì)胞外基質(zhì)直接影響腫瘤微生物組的早期證據(jù)，這或許有助于研究人員理解癌細(xì)胞如何發(fā)展出抵御免疫反應(yīng)的適應(yīng)性。
圖片來源：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00275-6
進一步調(diào)查揭示了這些研究發(fā)現(xiàn)背后的部分機制，結(jié)果表明，癌癥特異性膠原蛋白的缺失會增加吸引T細(xì)胞的CXCL16的水平，并能降低吸引MDSCs的CXCL5的表達，膠原蛋白同源三聚體的缺失也會增加基質(zhì)中正常成纖維細(xì)胞膠原蛋白的水平，正如Kalluri實驗室此前發(fā)現(xiàn)的那樣，其能抑制腫瘤的進展，相關(guān)研究結(jié)果或許提供了額外的證據(jù)表明，癌癥所產(chǎn)生的同源三聚體會影響改變腫瘤免疫特性的信號通路。研究人員還發(fā)現(xiàn)，異常的膠原蛋白還能通過與稱之為整合素α3的表面蛋白相結(jié)合來上調(diào)與癌細(xì)胞增殖相關(guān)的信號通路，的確，在體內(nèi)抑制整合素α3會增加T細(xì)胞的浸潤并延長患者的生存期，這就突出了這種相互作用或許能作為開發(fā)潛在治療性手段的一種特異性的靶點。
研究者Kalluri說道，正常人體內(nèi)并沒有其它細(xì)胞來制造這種獨特的膠原蛋白，因此其就為開發(fā)高度特異性的療法來改善患者對療法的反應(yīng)提供了巨大的潛力，在很多層面上，這或許就是一種基本的研究發(fā)現(xiàn)，同時也為基礎(chǔ)科學(xué)如何揭開重要的研究發(fā)現(xiàn)提供了一個典型的例子，并有望為開發(fā)新型療法治療癌癥患者提供新的思路。目前的研究中，研究人員重點分析了胰腺癌，他們表示，膠原蛋白同源三聚體同樣也存在于其它癌癥類型中，包括肺癌和結(jié)腸癌等，這或許就提示一種可能的統(tǒng)一性原則，對于新型癌癥療法的開發(fā)具有非常廣泛的影響。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Yang Chen，Sujuan Yang，Jena Tavormina, et al.An oncogenic collagen I homotrimer from cancer cells binds to α3β1 integrin and impacts tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer, Cancer Cell (2022). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.06.011
