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乳腺癌是一種非常古老的疾病，但希波克拉底發(fā)明“癌癥”這個詞后的兩千多年里，手術(shù)是唯一的治療方法。
轉(zhuǎn)變出現(xiàn)在1878年。

當(dāng)時，英國外科醫(yī)生Thomas Beatson在動物試驗中發(fā)現(xiàn)：如果切除了卵巢，兔子的乳房就不能再產(chǎn)奶[4]。隨后，Beatson開展了一個大膽的試驗，通過切除卵巢來治療晚期乳腺癌患者。神奇的是，這種手術(shù)可以使部分病人的病情得到緩解。

大約90年后，Elwood Jensen發(fā)現(xiàn)了雌激素受體（ER），揭開了神跡背后的真相[4]。一系列科學(xué)研究最終證實，雌激素通過和雌激素受體結(jié)合，在部分乳腺癌的發(fā)展過程中起著重要的推動作用。不久之后，人表皮生長因子受體-2（HER2）被發(fā)現(xiàn)，乳腺癌第一次治療革命兵分兩路，火力全開。

但挑戰(zhàn)仍然存在，首先，內(nèi)分泌治療時代藥物的更迭更像是爬平坡，沒有出現(xiàn)革命性的進展；其次，內(nèi)分泌治療也存在耐藥，數(shù)據(jù)顯示，15~20%的患者存在原發(fā)性耐藥，30~40%的患者會在治療多年后產(chǎn)生耐藥[5]。第二次重塑迫在眉睫。

第二次治療格局重塑的起點在1953年。這一年，霍華德和培雷克兩位科學(xué)家首次提出了細胞周期（cell cycle）的概念。

細胞周期是指細胞生長分裂的一系列有序事件。在真核生物中，細胞周期有五個階段：G0，G1，S，G2和M。在G0階段，細胞為靜止?fàn)顟B(tài)，我們成年人體內(nèi)絕大部分細胞都處于這個狀態(tài)；當(dāng)需要進行分裂時，就進入了G1期，在這個階段細胞生長并積聚營養(yǎng)；隨后在S期，DNA發(fā)生復(fù)制；接著G2期細胞繼續(xù)生長；最后在M期發(fā)生有絲分裂，細胞一分為二。

細胞周期在一系列精美絕倫的調(diào)控機制中運行。接到細胞分裂的信號后，細胞周期蛋白D會和細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDKs) 結(jié)合，激活CDKs，隨后CDKs再通過激活或者滅活特定的靶蛋白，推動細胞周期的發(fā)展。

在G1-S 階段，CDK4和CDK6是重要的事件推動者。當(dāng)CDK4和CDK6與細胞周期蛋白D1結(jié)合后，會使其靶蛋白Rb磷酸化，從而失去抑制能力。這就相當(dāng)于打開了一把鎖，將細胞周期往前推動[6]。

在乳腺癌中，雌激素受體的激活以及其他增殖誘導(dǎo)信號，會刺激CDK4/6與細胞周期蛋白D1的復(fù)合；而同時，細胞周期蛋白D1通常會在HR+/HER2-乳腺癌患者中過度表達[7]。

從機制上看，如果通過藥物抑制CDK4/6，即可在G1-S期實現(xiàn)剎車制動。而 CDK4/6 抑制劑與內(nèi)分泌治療聯(lián)用，可以發(fā)揮更好的效果。

2015年，全球首款治療晚期乳腺癌的CDK4/6抑制劑哌柏西利（Palbociclib）獲FDA批準上市[8]，此后，另外兩款CDK4/6抑制劑阿貝西利（abemaciclib）和ribociclib也獲批上市。

三期臨床試驗PALOMA-3顯示，對于內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，哌柏西利聯(lián)合氟維司群治療的中位PFS為11.2個月，氟維司群+安慰劑組的中位PFS為4.6個月（HR=0.497，P<0.0001）[9]。同樣在這一人群中， 三期臨床試驗MONARCH-2顯示，與單獨使用氟維司群相比，阿貝西利聯(lián)合氟維司群顯著延長了 PFS（中位數(shù)，16.4vs9.3 個月；HR=0.553；P＜0.001）[10]。

2021年，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士領(lǐng)銜的 DAWNA-1研究登上頂級期刊《自然·醫(yī)學(xué)》[11]。研究顯示，中國原研CDK4/6抑制劑達爾西利聯(lián)合氟維司群，對比氟維司群+安慰劑，可以將內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中位PFS延長8.5個月（中位數(shù)，15.7vs7.2個月；HR=0.42, P＜ 0.0001）。

DAWNA-1研究登上頂級期刊《自然· 醫(yī)學(xué)》

憑借 DAWNA-1研究的出色結(jié)果，達爾西利于2021年12月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療既往接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者。成為全球第四款，中國原研首款，治療HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑。

值得一提的是，DAWNA-1研究設(shè)計的初衷就是要給中國臨床提供堅實的循證依據(jù)，具體體現(xiàn)在三個方面：第一、研究入組患者100%為中國人群；第二、絕經(jīng)前（圍絕經(jīng)期）患者占44%，更符合中國年輕患者更多的流行病學(xué)特征；第三、研究治療組27%的患者在既往解救治療中接受過化療。這是因為，中國晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治療仍以化療為主，一線化療占比78.2%，二線化療占比55.1% [12]，而歐洲一線CDK4/6抑制劑的使用率則高達87%[13]。

任何治療方式都是一把雙刃劍，殺敵的同時免不了自傷。

在藥物治療的不良事件中，有一些屬于靶點特異性的安全問題。比如，在CDK4/6抑制劑治療中，骨髓抑制毒性就屬于靶點特異性的不良反應(yīng)。

在PALOMA-3研究中，哌柏西利聯(lián)合氟維司群組，3級或4級中性粒細胞減少癥發(fā)生率為62.0% （安慰劑+氟維司群組為0.6%）[9]。在MONARCH-2研究中，阿貝西利聯(lián)合氟維司群組中性粒細胞減少癥發(fā)生率為46%，其中≥3級的為26.5%[10]。

在DAWNA-1研究中，達爾西利聯(lián)合氟維司群組3級和4級中性粒細胞減少癥發(fā)生率分別為65%和19.2%，但未出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，或因此停止治療，中性粒細胞減少的平均時長也僅有3天[11]。

當(dāng)然，中性粒細胞減少癥也是化療時代的經(jīng)典不良事件，醫(yī)生已經(jīng)具備非常成熟的管理經(jīng)驗，因此并不會給副作用管理上帶來很大的挑戰(zhàn)。

除了靶點特異性的不良反應(yīng)，還有一部分不良事件源于藥物結(jié)構(gòu)本身。

哌柏西利和ribociclib源自相似的分子骨架，對于CDK4和CDK6具有高度特異性，但阿貝西利除了抑制CDK4和CDK6之外，還對 CDK1、CDK2、CDK5、CDK9等酶具有抑制作用[14]。這種脫靶效應(yīng)可能和阿貝西利顯著的胃腸道毒性相關(guān)[15]。

MONARCH-2 和 MONARCH-3研究的安全性分析顯示，腹瀉是阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療組最常發(fā)生的不良事件，高達85%的患者報告了腹瀉，其中10-13%的患者報告3級腹瀉，有13-19%的患者因腹瀉而減少劑量，因腹瀉而停藥的比例分別為2.3%至2.9%[14] 。

而在DAWNA-1研究中，腹瀉發(fā)生非常罕見，并且未觀察到3/4級腹瀉。這不僅降低了藥物副作用管理的難度，更重要的是提升了患者的生活質(zhì)量，對于身處家庭和職業(yè)雙重壓力下的女性患者來說，意義重大。

除了腹瀉之外，肝臟毒性也是CDK4/6抑制劑治療過程中需要關(guān)注的不良事件。事實上，肝臟作為藥物代謝最重要的組織，在漫長的疾病治療過程中，很容易受到累積的毒副作用損傷，因此需要對肝臟毒性保持高度警惕。

在MONARCH-2研究中，阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療組轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為13.4%（安慰劑+氟維司群組為5.4%），其中≥3級的有4.1%。而在MONALEESA-2 研究中，ribociclib治療組有9.3%的患者觀察到3級或4級轉(zhuǎn)氨酶升高（對照組為1.2%）[16]。

為了獲得更安全的CDK4/6抑制劑，中國原研藥達爾西利在藥物設(shè)計之初就將降低肝臟毒性作為重要目標。通過經(jīng)典電子等排體替換，達爾西利引入哌啶結(jié)構(gòu)，可以消除谷胱甘肽捕獲風(fēng)險，從而降低潛在的肝臟毒性。要知道，谷胱甘肽在肝臟解毒中發(fā)揮著重要的作用。