來源：ASCO 2022-06-28 12:15
肝癌是世界上發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，惡性程度極高。手術是肝癌的主要治療手段，但多數(shù)早期肝癌患者無癥狀，就診時已處于晚期。
肝癌是世界上發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，惡性程度極高。手術是肝癌的主要治療手段，但多數(shù)早期肝癌患者無癥狀，就診時已處于晚期。長期以來，傳統(tǒng)的治療方法效果欠佳，術后復發(fā)率高，臨床預后較差。隨著分子診斷的發(fā)展和靶免治療藥物的出現(xiàn)，為肝癌患者帶來新的希望。為促進肝癌領域?qū)W術交流，傳遞肝癌診療的最新理念與趨勢，改善我國肝癌患者生存現(xiàn)狀，有幸邀請到中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院畢新宇教授和浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院梁霄教授解讀ASCO年會中肝癌創(chuàng)新療法，分享肝癌免疫治療新進展，助力我國肝癌診療事業(yè)的發(fā)展。
眾多進展百花齊放，聯(lián)合治療提供新的治療策略
畢新宇教授：手術切除是肝癌患者治療的最佳手段，但是術后仍有高的轉(zhuǎn)移風險。在今年的ASCO年會中，發(fā)表了一項
肝動脈灌注化療（HAIC）用于合并微血管侵犯（MVI）的肝癌患者術后輔助治療的隨機對照研究（摘要：4013）。在意向治療（ITT） 人群中，中位無病生存期（DFS）治療組vs對照組為27.0 vs 11.3個月，復發(fā)率治療組vs對照組為40.1% vs 55.7%，觀察到的大多數(shù)不良反應（AE）為0-1級。該研究提示，基于FOLFOX方案的HAIC術后輔助治療，顯著提高了MVI肝癌患者的生存獲益，且安全性良好，為臨床實踐提供更多證據(jù)1。
另外一項由香港團隊發(fā)表的經(jīng)動脈化療栓塞 (TACE) 和立體定向放射治療 (SBRT) 后聯(lián)合PD-L1治療局部晚期肝癌患者的安全性和有效性的研究（摘要號：4091）。研究結果顯示：雖然只有9%的患者獲得了手術切除的機會，但是客觀緩解率（ORR）達到了驚人的62.5%，尤其讓我們驚訝的是完全緩解率高達43.8%2。畢教授表示如此高的完全緩解率是來源于TACE聯(lián)合SBRT局部治療的疊加，再聯(lián)合系統(tǒng)治療的模式有效減少遠處轉(zhuǎn)移。同時，也期待后續(xù)的III期大樣本臨床研究，為局部進展期肝癌患者增加更加有力的武器。
畢新宇教授：近年來，肝癌的系統(tǒng)治療有了長足的進步，從索拉非尼的一枝獨秀，到現(xiàn)在靶免的百花齊放，但是新的一線治療方案對標的多數(shù)都是索拉非尼，缺少頭對頭的研究。今年ASCO年會中發(fā)表了一項免疫治療晚期不可切除肝癌的療效比較的meta分析3（摘要號：4098）。 畢教授講到，未來的治療方向一定是聯(lián)合治療模式，無論是免疫聯(lián)合TKI、或者雙免聯(lián)合，從整體的療效來看，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥的療效。
那么，肝癌治療從索拉非尼時代過渡到免疫治療時代，臨床治療有了更多選擇，那么如何選擇高效低毒的治療方案？作為一名外科醫(yī)生，在以多學科綜合治療為主的全程管理的治療模式下，外科占據(jù)什么樣的地位？外科什么時候介入才能給患者帶來更好的獲益？都是值得我們思考的問題。
勇于探索，TACE+信迪利單抗+貝伐珠單抗實現(xiàn)“高效低毒”
畢新宇教授：雖然手術切除是肝癌患者獲得長期生存的一個最佳治療手段，但是非常遺憾的是，我們國家的大部分肝癌患者在初診時已處于中晚期，只有20%的患者有機會接受手術治療。介入治療是非手術治療中最主要的治療方式，但是治療后除毒副作用外，還會誘發(fā)新生血管的生成，從而導致治療失敗。隨著靶免治療藥物的出現(xiàn)，靶免的聯(lián)合或者靶免聯(lián)合以TACE為代表的局部治療，取得了1+1＞2的優(yōu)效結果。今年ASCO發(fā)表了一項信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療TACE經(jīng)治的不可切除肝癌患者Ⅰb期研究（摘要號：e16165），該研究的主要研究終點是AE的發(fā)生率，次要的研究終點是ORR、疾病控制率（DCR）以及總生存期（OS）。結果顯示整體人群的中位PFS達7.2個月，基于mRECIST評估的ORR達80%，DCR達91.4%4。同樣，我們也看到所有的AE均為中度（＜2級）且可管理，安全性良好，后續(xù)期待TACE聯(lián)合靶向免疫治療為肝癌患者帶來更好的獲益。
免疫聯(lián)合靶向：信迪利單抗+索拉非尼為患者提供更多藥物選擇
畢新宇教授：本屆ASCO年會中報道的信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅱ期研究結果（摘要號e16182），從安全性來說，僅1例患者發(fā)生3級免疫相關不良反應（TRAE），ORR為17%，DCR為33%，初步的結果顯示，信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼的組合是超越了索拉非尼的單藥，而且安全性可控5。從患者生活質(zhì)量的角度考慮，給患者帶來更多的獲益。我們也期待更多的數(shù)據(jù)的披露，給我們臨床用藥更多的的信心。
免疫聯(lián)合治療機遇與挑戰(zhàn)并存，biomarker方興未艾
免疫時代為肝癌的治療帶了新的廣闊天地，包括現(xiàn)在的免疫聯(lián)合VEGF靶向藥物或聯(lián)合TKI類藥物或聯(lián)合局部治療或者靶免聯(lián)合。同時，還有許多領域有待我們?nèi)ヌ剿鳎衲闍SCO也發(fā)表了PD-1聯(lián)合DC細胞的治療、TACE聯(lián)合DC細胞的治療、PD-1、PD-L1聯(lián)合其他的一些細胞因子的治療。除了機遇外，我們也面臨著很多挑戰(zhàn)，比如，如何選擇高效低毒的治療方案，未來可否通過生物標志物（biomarker）來選擇治療方案。我也想呼吁我們國內(nèi)肝癌治療領域的同道，肝癌免疫治療是一個新的時代帶給我們更多的機遇，我們應該聯(lián)合起來在這里深耕，發(fā)出我們中國的最強音。
新穎設計，療效顯著，“TACE和/或HAIC聯(lián)合靶免”將成為未來肝癌治療的發(fā)展趨勢
梁霄教授：今年ASCO大會上報道了一項信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療TACE經(jīng)治的不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究4（摘要號：e16165）?；贠RIENT-32研究，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物已獲批用于晚期肝癌的一線治療。其實，在真實世界中，TACE治療聯(lián)合靶免治療的療法也是非常常見的，但是，在臨床中我們也會擔心反復的TACE可能會加重肝功能的損傷，再加上靶免治療，安全性能否有保障？該研究顯示出初步的臨床獲益和可接受的安全性，最終的生存結果值得期待。
梁霄教授：TACE治療在肝癌治療中占據(jù)重要的地位，但是我國肝癌患者多為中晚期，腫瘤負荷較大，患者預后差。TACE治療仍亟待深入探索，進一步提高患者的生存獲益。近年來HAIC在局部晚期的療效也得到廣泛認可，但是兩者之間病人的選擇應該是有差異的，針對這個問題，每個中心都有一定的經(jīng)驗。從目前的數(shù)據(jù)來看，肝癌患者進行轉(zhuǎn)化治療選擇HAIC聯(lián)合靶免的多于TACE聯(lián)合靶免，但是沒有太多的數(shù)據(jù)支持。但是，我們預想無論是TACE還是HAIC，聯(lián)合靶免治療是未來肝癌治療的發(fā)展趨勢。
另外，TACE-HAIC聯(lián)合靶免治療或許能獲得更好的治療效果。因為反復TACE治療加重肝功能的損傷，所以，先通過TACE取得較好的療效后，再聯(lián)合HAIC以及靶免治療為肝癌的轉(zhuǎn)化治療實現(xiàn)新的突破。
系統(tǒng)治療不斷前移，免疫聯(lián)合治療方案突破肝癌一線治療瓶頸
梁霄教授：本屆ASCO年會中報道了一項肝動脈灌注化療（HAIC）用于合并微血管癌栓的肝癌患者術后輔助治療的隨機對照研究1（摘要號4013）。MVI是肝癌患者術后復發(fā)的高危因素，如何通過輔助治療來降低術后的復發(fā)率，改善高危復發(fā)患者的預后。在臨床中，我們大多選擇術后HAIC治療，這種治療方式可能是通過改善腫瘤微環(huán)境。
梁霄教授：本屆ASCO年會中報道的SBRT聯(lián)合信迪利單抗治療肝癌寡轉(zhuǎn)移患者的臨床研究（摘要：4071）為臨床帶來了很多啟示。SBRT是寡轉(zhuǎn)移性癌癥疾病的新興治療選擇，研究表明放射療法和免疫療法之間具有協(xié)同作用，免疫療法可能會增強放療的局部效果并減少轉(zhuǎn)移性復發(fā)。該研究入組了25例患者，共32個病灶接受SBRT聯(lián)合信迪利單抗治療。結果顯示，中位PFS和OS未達到，1年PFS率達70%，ORR 高達 96%，其中18例完全緩解（CR）和6例部分緩解（PR），14名患者發(fā)生了TRAE，不良反應多為1-2級，最常見的TRAE是皮疹、血小板計數(shù)減少、肌炎6。SBRT聯(lián)合信迪利單抗的方案是可以耐受的，期待最終的療效和安全性的數(shù)據(jù)，為臨床實踐提供更多選擇。
梁霄教授：今年ASCO大會上公布了一項信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅱ期研究5（摘要號e16182），入組了12例不可切除或不適用于TACE治療的晚期肝癌患者。結果顯示ORR為17%，DCR為33%，OS未達到，安全性可控。自2008年索拉非尼上市后一直處于獨霸天下的狀態(tài)，現(xiàn)在PD-1聯(lián)合靶向治療在臨床中應用廣泛，我們也期待更多療效、安全性數(shù)據(jù)的披露。
那么，肝癌的系統(tǒng)治療如何選擇優(yōu)勢人群，如何選擇治療方案，眾多藥物的排兵布陣和用藥時機都是以后的探索方向。作為一個外科醫(yī)生，我們更希望將不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除，進行新輔助治療或者術后進行輔助治療，都是希望降低患者的復發(fā)率，延長患者的無病生存期。
多學科、多手段聯(lián)合，MDT為治療肝癌“聚力”
梁霄教授：目前肝癌的治療已經(jīng)達成共識，肝癌治療不能依靠單學科，而是應該以多學科綜合診療（MDT）的模式，通過合理整合多學科對同一疾病的不同認知，取長補短，彌補了各個?？篇氉蕴幚砑膊r存在的不足，進行全程有序的管理模式，才能獲得更好的療效。肝癌常用的臨床治療方法包括外科手術( 包括肝臟切除和肝臟移植) 、介入、放療、靶向、免疫、消融、中醫(yī)藥治療等。 因此， 需要通過MDT模式在多個學科、多種治療方法中選擇最適合患者的個體化治療方案，創(chuàng)新運用MDT治療模式，為肝癌患者提供診斷、治療、隨診過程的“一站式”服務。
結語
大浪淘沙，方現(xiàn)精華，TACE聯(lián)合信迪利單抗和貝伐珠單抗?jié)M足“高效低毒”的臨床需求，
系統(tǒng)治療不斷前移，新輔助和輔助治療降低患者的復發(fā)率，延長患者的無病生存期。聯(lián)合治療將改變晚期肝癌的治療格局，造福廣大肝癌患者。
參考文獻：
