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在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所、劍橋干細(xì)胞研究所和歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）旗下歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI）的研究人員發(fā)現(xiàn)了基因突變?nèi)绾卧谏牟煌瑫r(shí)期劫持血細(xì)胞的產(chǎn)生。他們展示了這些變化與衰老和與年齡有關(guān)的疾?。òㄑ┑漠a(chǎn)生有何關(guān)系。這項(xiàng)新的研究代表著首次探討了基因突變對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)態(tài)的終身影響。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis”。

所有人類細(xì)胞在一生中都會(huì)獲得其DNA的遺傳變化，即所謂的體細(xì)胞突變，其中一個(gè)特定的突變子集會(huì)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖。這在造血干細(xì)胞中很常見(jiàn)，并導(dǎo)致具有相同突變的細(xì)胞群體（稱為克?。┑纳L(zhǎng)。這種稱為克隆性造血（clonal hematopoiesis）的過(guò)程隨著年齡的增長(zhǎng)而變得無(wú)處不在，并且是罹患血癌和其他年齡相關(guān)疾病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。

為了了解克隆性造血是如何和何時(shí)產(chǎn)生的，它是如何受到衰老的影響，以及它與疾病的關(guān)系，這些作者跟蹤了385個(gè)55歲以上的人的近700個(gè)血細(xì)胞克隆，這些人是SardiNIA縱向研究的一部分。參與者定期捐獻(xiàn)血液樣品，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)16年。

對(duì)這些血液樣本的DNA測(cè)序顯示，在研究期間，92.4%的血細(xì)胞克隆以穩(wěn)定的指數(shù)速度擴(kuò)張。這種擴(kuò)張速度主要受每個(gè)克隆中突變基因的性質(zhì)的影響。

在捕捉到血細(xì)胞克隆在生命后期的行為后，這些作者使用數(shù)學(xué)模型來(lái)推斷它們?cè)谡麄€(gè)人類壽命的生長(zhǎng)模式。他們發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，血細(xì)胞克隆的行為發(fā)生了巨大的變化，這取決于突變基因的身份。

首先，由DNMT3A基因突變驅(qū)動(dòng)的血細(xì)胞克隆在年輕人中快速擴(kuò)張，然后在老年時(shí)減速。其次，由TET2突變驅(qū)動(dòng)的血細(xì)胞克隆出現(xiàn)并在整個(gè)生命過(guò)程中均勻增長(zhǎng)，因此在75歲以后它們變得比攜帶DNMT3A突變的克隆更常見(jiàn)。最后，剪接基因（U2AF1和SRSF2）發(fā)生突變的克隆只在生命的后期擴(kuò)展，并表現(xiàn)出一些最快的增長(zhǎng)。

實(shí)驗(yàn)流程及克隆性造血突變特征。圖片來(lái)自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04785-z。

這些隨年齡變化的克隆行為反映了不同類型血癌出現(xiàn)的頻率，并揭示了與快速克隆生長(zhǎng)相關(guān)的突變更有可能導(dǎo)致惡性腫瘤。

論文共同第一作者、韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所博士生Margarete Fabre博士說(shuō)，“我們的研究結(jié)果揭示了后天的基因變化如何在我們的一生中劫持血液形成，畢竟正常的造血干細(xì)胞與攜帶白血病前突變的造血干細(xì)胞在競(jìng)爭(zhēng)。了解為什么一些突變?cè)谀贻p時(shí)占上風(fēng)，而另一些則在年老時(shí)占上風(fēng)，可能幫助我們找到保持血細(xì)胞健康和多樣性的方法?！?/p>

論文共同通訊作者、EMBL-EBI的Moritz Gerstung博士說(shuō)，“我們首次能夠使用基因組分析來(lái)了解我們血液中突變克?。╩utant clones）的過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)。這些數(shù)據(jù)表明血細(xì)胞克隆的動(dòng)態(tài)在幾年內(nèi)是驚人地可預(yù)測(cè)的，但也強(qiáng)調(diào)了它們?cè)谝簧幸晕覀冞€不了解的方式變化。”

論文共同通訊作者、劍橋干細(xì)胞研究所血液學(xué)醫(yī)學(xué)教授George Vassiliou說(shuō)，“我們的研究總體上揭示了年齡增長(zhǎng)和我們血細(xì)胞DNA突變之間的驚人互動(dòng)，這種互動(dòng)表現(xiàn)為不同年齡段攜帶不同突變的血細(xì)胞擴(kuò)張。值得注意的是，這些變化導(dǎo)致在不同年齡段出現(xiàn)不同類型的血癌，并有不同的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。有了這種新的認(rèn)識(shí)，科學(xué)家們可以開(kāi)始開(kāi)發(fā)方法和治療手段，以阻止血癌產(chǎn)生?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Margarete A. Fabre et al. The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04785-z.