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來源：生物世界 2022-05-17 13:28

腫瘤內(nèi)的這些高表達(dá) IL-1R1 和 ICOS 受體蛋白的 Treg 細(xì)胞被癌細(xì)胞誘騙，它們環(huán)繞在癌細(xì)胞周圍，就像“盾牌”一樣幫助癌細(xì)胞抵御免疫系統(tǒng)攻擊。

近年來，癌癥免疫治療取得了很大的突破，以 CAR-T 為代表的細(xì)胞療法讓我們看到了徹底戰(zhàn)勝癌癥的希望。然而，這些細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中還未獲實(shí)質(zhì)性突破。

實(shí)體腫瘤進(jìn)化出了多種逃逸和抵抗免疫系統(tǒng)殺傷的方法，而 Nature 最新發(fā)表的一項(xiàng)研究揭示了實(shí)體瘤的一個(gè)意想不到的新伎倆——誘騙免疫系統(tǒng)的重要組成部分，來抵御免疫系統(tǒng)的攻擊。

美國 Fred Hutchinson 癌癥研究中心的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)體瘤中大量存在一類特殊的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg），而它們沒有在炎癥組織和血液類腫瘤中存在，這些特殊的 Treg 細(xì)胞的顯著特征是表達(dá) IL-1R1 和 ICOS 兩種受體蛋白，它們保護(hù)了實(shí)體瘤免受免疫系統(tǒng)攻擊。

這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么 CAR-T 細(xì)胞療法對血液類癌癥效果很好，而對實(shí)體瘤往往不盡如人意。這一發(fā)現(xiàn)也為提高 CAR-T 對實(shí)體瘤的療效指明了道路。

通訊作者 Martin Prlic 表示，這項(xiàng)研究始于5年前，實(shí)際上，自己一開始只是對腫瘤環(huán)境和普通炎癥環(huán)境有何不同感興趣，并進(jìn)行了探索，沒想到無心插柳，發(fā)現(xiàn)了許多研究團(tuán)隊(duì)一直在尋找的東西。

 

研究團(tuán)隊(duì)比較了頭頸部腫瘤患者的腫瘤內(nèi)和周圍組織中的免疫細(xì)胞類型和在接受牙齦疾病治療的患者樣本中的免疫細(xì)胞類型。

正如他們之前推測的那樣，腫瘤組織中的免疫細(xì)胞和發(fā)炎的牙齦組織中的免疫細(xì)胞非常相似。然而，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的一類 T 細(xì)胞與炎癥組織中有著驚人差異。

作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，T 細(xì)胞發(fā)揮著多種功能，其中最主要的是激發(fā)炎癥反應(yīng)，來殺傷被感染的細(xì)胞或癌細(xì)胞。此外，免疫系統(tǒng)中還有調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg），它們能夠讓過度活躍的 T 細(xì)胞安靜下來，抑制炎癥，從而保護(hù)周圍健康組織。如果體內(nèi)缺少足夠的 Treg，人們就很容易受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。

研究團(tuán)隊(duì)表示，乍一看，這些腫瘤組織中的 Treg 細(xì)胞與身體其他部位的 Treg 細(xì)胞并沒有什么區(qū)別，但他們對樣本中數(shù)以萬計(jì)的單個(gè)細(xì)胞的特征進(jìn)行識別和分析后發(fā)現(xiàn)了不同之處。腫瘤組織中存在一類特殊的 Treg 細(xì)胞，它們與身體其他部位的 Treg 細(xì)胞都不相同。

這些新發(fā)現(xiàn)的特殊 Treg 細(xì)胞表面有兩種不同的蛋白質(zhì)受體標(biāo)記——IL-1R1 和 ICOS，在血液循環(huán)系統(tǒng)中的 Treg 細(xì)胞沒有這兩種受體蛋白，而在腫瘤組織中，75%的 Treg 細(xì)胞表達(dá)這兩種受體蛋白。這些特殊的 Treg 細(xì)胞抑制炎癥的能力更強(qiáng)，擴(kuò)增能力也更強(qiáng)，還能保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受其他 T 細(xì)胞的攻擊。

通訊作者 Martin Prlic 表示，之前的研究人員之所以一直忽略 Treg 細(xì)胞上的這兩個(gè)蛋白受體，其中一個(gè)重要原因是它們只存在于人類的 Treg 細(xì)胞中，而不存在于小鼠中。大多數(shù)免疫學(xué)研究依賴于小鼠模型，而這項(xiàng)最新研究則直接使用了人類癌癥和非癌組織樣本。他還強(qiáng)調(diào)，這并沒有減弱小鼠模型研究的重要性，而是進(jìn)一步指出了需要進(jìn)行人類腫瘤組織的研究，才不會錯(cuò)過一些重要的發(fā)現(xiàn)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，腫瘤內(nèi)的這些高表達(dá) IL-1R1 和 ICOS 受體蛋白的 Treg 細(xì)胞被癌細(xì)胞誘騙，它們環(huán)繞在癌細(xì)胞周圍，就像“盾牌”一樣幫助癌細(xì)胞抵御免疫系統(tǒng)攻擊。

這些特殊的 Treg 細(xì)胞聚集在實(shí)體瘤及其周圍組織中，也就是所謂的腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment）中，而這些 Treg 細(xì)胞表達(dá)了兩種特殊的受體蛋白，因此很容易被發(fā)現(xiàn)，理論上也很容易進(jìn)行藥物靶向。

如果開發(fā)出藥物只抑制這類特殊的 Treg 細(xì)胞，而不損傷普通的 Treg 細(xì)胞，就能讓發(fā)揮抗癌作用的 T 細(xì)胞繼續(xù)攻擊癌細(xì)胞，普通 Treg 細(xì)胞繼續(xù)發(fā)揮防止炎癥損傷健康組織的作用。從而讓免疫系統(tǒng)更好地攻擊實(shí)體瘤。

研究團(tuán)隊(duì)表示，他們接下來希望開發(fā)出一種雙特異性抗體，同時(shí)靶向 IL-1R1 和 ICOS，從而抑制實(shí)體瘤微環(huán)境中的這些被“誘騙”的 Treg 細(xì)胞，同時(shí)又不影響普通 Treg 細(xì)胞，這為針對實(shí)體瘤的免疫治療開辟了新的方向。

雖然這項(xiàng)研究的最初是在頭頸部腫瘤中的發(fā)現(xiàn)，但研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對更多類型的癌癥可能同樣很重要。他們檢測了21種不同的癌癥類型，發(fā)現(xiàn)19種實(shí)體瘤癌癥類型中均有表達(dá) IL-1R1 的 Treg 細(xì)胞，而兩種血液瘤癌癥中則沒有。