隨著時(shí)間的推移，癌細(xì)胞通過(guò)進(jìn)化對(duì)治療有抵抗力，從而變得更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性---能夠擴(kuò)散到身體的其他部位并形成新的腫瘤。癌癥進(jìn)化出的這些特征越多，它的致命性就越大?？茖W(xué)家們希望了解癌癥如何進(jìn)化出這些特征，以預(yù)防和治療致命的癌癥，但是當(dāng)癌癥在患者身上被發(fā)現(xiàn)時(shí)，它通常已經(jīng)存在了幾年甚至幾十年。關(guān)鍵的進(jìn)化時(shí)刻已經(jīng)到來(lái)，卻沒(méi)有被觀察到。
在一項(xiàng)新的研究中，懷特黑德研究所成員Jonathan Weissman及其合作者們開(kāi)發(fā)出一種方法來(lái)跟蹤癌細(xì)胞的世代，使得人們能夠跟蹤它們的進(jìn)化歷史。這種譜系追蹤方法使用CRISPR技術(shù)，在每個(gè)癌細(xì)胞中嵌入一個(gè)可遺傳和可進(jìn)化的DNA條形碼。每次細(xì)胞分裂時(shí)，它的條形碼都會(huì)被稍微修改。當(dāng)這些作者最終獲得原始細(xì)胞的后代時(shí)，他們可以比較這些細(xì)胞的條形碼來(lái)重建每個(gè)癌細(xì)胞的家族樹(shù)，就像重建相關(guān)物種的進(jìn)化樹(shù)一樣。隨后，他們可以利用這些細(xì)胞的關(guān)系來(lái)重建癌細(xì)胞如何以及何時(shí)進(jìn)化出重要特征。他們使用了類(lèi)似的方法來(lái)跟蹤導(dǎo)致起COVID-19的冠狀病毒SARS-CoV-2的進(jìn)化，以便追蹤令人擔(dān)憂的變體的起源。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月5日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Lineage tracing reveals the phylodynamics, plasticity, and paths of tumor evolution”。
Weissman及其合作者們之前已使用他們的譜系追蹤方法研究了轉(zhuǎn)移性癌癥如何在整個(gè)身體內(nèi)擴(kuò)散。在這項(xiàng)新的研究中，Weissman、麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授Tyler Jacks以及加州大學(xué)伯克利分校計(jì)算機(jī)科學(xué)家Nir Yosef記錄了他們迄今為止最全面的癌細(xì)胞歷史。這項(xiàng)研究從致癌突變的首次激活開(kāi)始追蹤肺癌細(xì)胞。這一詳細(xì)的腫瘤歷史揭示了對(duì)肺癌如何進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的新見(jiàn)解，展示了譜系追蹤所能提供的豐富理解。
Weissman說(shuō)，“這是一種以更高的分辨率觀察癌癥進(jìn)化的新方法。在此之前，導(dǎo)致腫瘤成為威脅生命的關(guān)鍵事件是不透明的，因?yàn)樗鼈兿г谀[瘤的遙遠(yuǎn)過(guò)去，但這給了我們一個(gè)了解這段歷史的窗口?！?/p>
為了從一開(kāi)始就追蹤癌癥，這些作者開(kāi)發(fā)了一種方法來(lái)同時(shí)觸發(fā)細(xì)胞中的致癌突變并開(kāi)始記錄細(xì)胞的歷史。他們對(duì)小鼠進(jìn)行改造，使得它們的肺部細(xì)胞暴露于一種特制的病毒，這種暴露激活了Kras基因中的致癌突變，并使細(xì)胞中的抑癌基因Trp53失活，同時(shí)也激活了這種譜系追蹤技術(shù)。Jacks驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的這種小鼠模型也是經(jīng)過(guò)改造的，使得肺癌在它身上的發(fā)展與在人類(lèi)身上的發(fā)展非常相似。
Jacks說(shuō)，“在這種模型中，癌細(xì)胞由正常細(xì)胞發(fā)展而來(lái)，腫瘤進(jìn)展在它的天然環(huán)境中經(jīng)歷了很長(zhǎng)一段時(shí)間。這密切地重現(xiàn)了患者身上發(fā)生的情況?！笔聦?shí)上，這些作者的發(fā)現(xiàn)與肺癌患者身上的疾病進(jìn)展數(shù)據(jù)非常一致。
這些作者在收獲癌細(xì)胞之前讓它們進(jìn)化了幾個(gè)月。然后，他們使用之前研究工作中開(kāi)發(fā)的一種計(jì)算方法，從它們出現(xiàn)修改的DNA條形碼中重建這些細(xì)胞的家族樹(shù)。他們還使用RNA測(cè)序法測(cè)量細(xì)胞中的基因表達(dá)，以描述每個(gè)細(xì)胞的狀態(tài)。有了這些信息，他們開(kāi)始拼湊出這種類(lèi)型的肺癌如何變得具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性。
Yosef說(shuō)，“揭示腫瘤中細(xì)胞之間的關(guān)系是理解它們的基因表達(dá)譜和深入了解侵襲性狀態(tài)出現(xiàn)的關(guān)鍵?！?/p>
腫瘤內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)
這些研究結(jié)果顯示，同一腫瘤內(nèi)的不同細(xì)胞亞群之間存在明顯的多樣性。在這種小鼠模型中，癌細(xì)胞主要是通過(guò)它們的基因表達(dá)的可遺傳變化而不是通過(guò)基因突變來(lái)進(jìn)化的。某些癌細(xì)胞亞群進(jìn)化得更適合生長(zhǎng)和生存，并且更具侵襲性，隨著時(shí)間的推移，它們?cè)谀[瘤中占主導(dǎo)地位。這些作者發(fā)現(xiàn)，在最適合的癌細(xì)胞中普遍表達(dá)的基因在未來(lái)研究中可能成為良好的候選治療靶標(biāo)。他們還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移只來(lái)源于這些占據(jù)主導(dǎo)地位的細(xì)胞亞群，而且只在它們的進(jìn)化后期發(fā)生。這與針對(duì)其他一些癌癥所提出的情況不同，在后者中，細(xì)胞可能在其進(jìn)化的早期就獲得了轉(zhuǎn)移的能力。這一新見(jiàn)解可能對(duì)癌癥治療很重要：轉(zhuǎn)移往往是癌癥變得致命的時(shí)候，如果人們知道哪些類(lèi)型的癌癥以這種逐步的方式獲得轉(zhuǎn)移的能力，他們就可以設(shè)計(jì)干預(yù)措施來(lái)阻止疾病進(jìn)展。
論文共同第一作者、Weissman實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Dian Yang說(shuō)，“為了開(kāi)發(fā)更好的療法，了解腫瘤產(chǎn)生所采取的基本原則非常重要。未來(lái)，我們希望能夠在患者到來(lái)的時(shí)候看到癌細(xì)胞的狀態(tài)，并能夠預(yù)測(cè)該癌癥將如何進(jìn)化，風(fēng)險(xiǎn)是什么，以及阻止這種進(jìn)化的最佳治療方法是什么?！?/p>
這些作者還弄清了癌細(xì)胞亞群變得更適合生存和具有侵襲性的進(jìn)化路徑的重要細(xì)節(jié)。癌細(xì)胞通過(guò)不同的狀態(tài)進(jìn)行進(jìn)化，這些狀態(tài)由細(xì)胞在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)所具有的關(guān)鍵特征來(lái)確定。在這種小鼠癌癥模型中，他們發(fā)現(xiàn)，在早期，腫瘤中的細(xì)胞迅速多樣化，在許多不同的狀態(tài)之間切換。然而，一旦一個(gè)細(xì)胞亞群落到了一個(gè)特別適合生存和具有侵襲性的狀態(tài)，它就會(huì)停留在這種狀態(tài)，并在這種穩(wěn)定的狀態(tài)下在腫瘤中占據(jù)主導(dǎo)地位。此外，這些最終占主導(dǎo)地位的癌細(xì)胞似乎在不同的細(xì)胞狀態(tài)中遵循兩條不同的路徑之一。這些路徑中的任何一條都可能導(dǎo)致進(jìn)一步的進(jìn)展，使癌癥進(jìn)入侵襲性的與轉(zhuǎn)移有關(guān)的“間質(zhì)（mesenchymal）”細(xì)胞狀態(tài)。
圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.015。
在這些作者徹底繪制了這些癌細(xì)胞的進(jìn)化路徑后，他們想知道如果細(xì)胞經(jīng)歷了額外的與癌癥有關(guān)的突變，這些路徑會(huì)受到怎樣的影響，因此他們讓另外兩個(gè)腫瘤抑制基因中的一個(gè)失活。其中的一個(gè)腫瘤抑制基因影響了細(xì)胞穩(wěn)定的狀態(tài)，而另一個(gè)腫瘤抑制基因?qū)е录?xì)胞遵循一個(gè)全新的進(jìn)化路徑來(lái)適合生存。
這些作者希望其他人能夠利用他們的方法來(lái)研究有關(guān)癌癥進(jìn)化的各種問(wèn)題，而且他們自己已提出了一些問(wèn)題。一個(gè)目標(biāo)是通過(guò)觀察癌癥對(duì)不同治療的反應(yīng)，來(lái)研究治療抵抗性的進(jìn)化。另一個(gè)目標(biāo)是研究癌細(xì)胞的局部環(huán)境如何塑造它們的進(jìn)化。
論文共同第一作者、Weissman實(shí)驗(yàn)室研究生和Yosef 實(shí)驗(yàn)室研究生Matthew Jones說(shuō)，“這種方法的優(yōu)勢(shì)在于，它讓我們能夠精細(xì)地研究癌癥的進(jìn)化。每當(dāng)一項(xiàng)技術(shù)或一種方法從整體分析轉(zhuǎn)變?yōu)閱渭?xì)胞分析時(shí)，都會(huì)極大地拓寬我們可以獲得的生物學(xué)見(jiàn)解的范圍，我認(rèn)為我們?cè)谶@項(xiàng)研究中看到的就是這樣的情況?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Dian Yang et al. Lineage tracing reveals the phylodynamics, plasticity, and paths of tumor evolution. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.015.
2. Tracing a cancer's family tree to its roots reveals how tumors grow
https://medicalxpress.com/news/2022-05-cancer-family-tree-roots-reveals.html
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