國(guó)際著名腫瘤學(xué)家謝安楎在世界上最早應(yīng)用《腫瘤離子靶向技術(shù)》，并不斷加以完善。依靠這類(lèi)技術(shù)，能夠精確定位到同一種腫瘤的不同類(lèi)型上不同的靶點(diǎn)，真正實(shí)現(xiàn)“一把鑰匙開(kāi)一把鎖”的治療效果。在乳腺癌治療上取得巨大成功，除乳腺癌之外，經(jīng)過(guò)多年的實(shí)踐，謝安楎在卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、肺癌、大腸癌、肝癌、白血病、淋巴癌等常見(jiàn)惡性腫瘤靶向治療中也積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。不久的將來(lái)，憑借“乳腺癌個(gè)體化靶向治療模式的建立和推廣”，可讓乳腺癌病人真正得到量體裁衣式的個(gè)性化治療，這會(huì)給更多患者帶來(lái)福音。
乳腺導(dǎo)管原位癌（DCIS）及伴微浸潤(rùn)是一種早期乳腺癌, 臨床上常無(wú)明顯的陽(yáng)性體征，但可以看到以下的一些征象：乳腺局部腺體增厚，且發(fā)展較快；乳頭溢液，常為持續(xù)的固定單一乳管的新鮮或陳舊血性溢液；乳頭濕疹樣改變，常反復(fù)發(fā)作，病史較長(zhǎng)；乳腺腺體局限性、結(jié)節(jié)性增生，且有團(tuán)塊形成的趨勢(shì)等。有的以乳房腫塊、乳頭溢液及不隨月經(jīng)周期變化的腺體局限性增厚為主要表現(xiàn)。
謝安楎說(shuō)：目前提高DCIS治愈率、降低死亡率關(guān)鍵仍在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,該病的發(fā)現(xiàn)和診斷主要依靠影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查。普查性的鉬靶檢查已成為歐美發(fā)現(xiàn)DCIS的最主要方法。本組鉬靶檢查診斷陽(yáng)性率94.9%。提示X線鉬靶檢查是 DCIS診斷的重要方法。常見(jiàn)表現(xiàn)可包括線樣分枝狀及顆粒點(diǎn)狀微小鈣化灶,致密塊影,常沿導(dǎo)管走向呈V形、圓形、不規(guī)則形或呈分散的小簇狀分布。彩色超聲檢查陽(yáng)性檢出率為88.2%。其中 1例鉬靶攝片陰性,彩超示局部組織結(jié)構(gòu)混亂,多發(fā)小結(jié)節(jié),以及血供豐富,疑癌而行手術(shù)治療,術(shù)后證實(shí)為導(dǎo)管內(nèi)癌。術(shù)中冰凍活檢陽(yáng)性率為94.0%,仍有一定的假陰性率,可能是由于取材的局限性所致,提示冰凍病檢亦不能成為診斷DCIS的可靠方法。更多報(bào)告表明,乳頭溢液細(xì)胞學(xué)涂片、針吸活檢在 DCIS的診斷中不具有特征性,但它們?cè)阼b別病變的良惡性上有較高價(jià)值,故亦可作為常規(guī)的檢查手段來(lái)運(yùn)用。故我們認(rèn)為輔助檢查中鉬靶攝片、彩色超聲、針吸活檢以及乳管鏡檢查等方法可綜合運(yùn)用,提高DSCI的檢出率。針對(duì)中青年婦女定期做鉬靶X線篩查和定期彩色B超檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)DCIS。
一、DCIS的診斷
凡中年女性，臨床上發(fā)現(xiàn)有以上一些陽(yáng)性征象者，應(yīng)警惕乳腺DCIS的可能。以下輔助檢查有助于對(duì)DCIS的早期發(fā)現(xiàn)和診斷。
1、鉬靶X線攝像
早年，DCIS的診斷主要根據(jù)腫塊、乳頭溢液、及乳頭派杰病等臨床表現(xiàn)。20世紀(jì)80年代以來(lái)，鉬靶X線乳房攝影的特殊影像效果，使其迅速成為普查中診斷DCIS的最主要手段，美國(guó)每年新確診的DCIS中，高達(dá)90%有乳腺攝片異常，其中微小鈣化是最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)。Tabar等的研究也顯示同樣結(jié)果，在207例DCIS中，198例X線片異常，其中即有150例（76%）表現(xiàn)為微小鈣化。DCIS如不治療，將有部分進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌，而在DCIS階段，經(jīng)治療后20年的相對(duì)生存率可達(dá)97.0%，由此可以看出，經(jīng)乳腺鉬靶X線攝片早期診斷DCIS對(duì)提高乳腺癌遠(yuǎn)期療效有舉足輕重的作用。
DCIS的鉬靶表現(xiàn)有一定特征。鈣化是DCIS最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)，由于病變部位的不同，可位于近乳頭的大導(dǎo)管或遠(yuǎn)離乳頭的小導(dǎo)管。因此，對(duì)鉬靶影像上鈣化分布范圍，手術(shù)時(shí)應(yīng)力求切除干凈。許多研究表明，根據(jù)DCIS的影像學(xué)表現(xiàn)，尤其是鈣化形態(tài)，能提示病變的惡性度高低：線狀、分葉狀、帶毛刺的結(jié)節(jié)狀鈣化，是低分化的特征；光滑界清的結(jié)節(jié)、點(diǎn)狀鈣化則傾向于高分化DCIS。典型的DCIS不伴腫塊的簇狀鈣化，呈V形分布或長(zhǎng)條形軟組織影從乳頭向深處生長(zhǎng)，據(jù)此可以做出DCIS的肯定診斷；某一象限內(nèi)的不伴軟組織腫塊的圓形、不規(guī)則形、甚至在同一象限內(nèi)分散分布的多個(gè)小簇狀鈣化，也提示DCIS的可能?，F(xiàn)代數(shù)字化鉬銠靶X線機(jī)輸出比鉬靶機(jī)稍高能量的X線，可較滿意地穿透致密型或體積大而鉬靶X線穿透欠佳的乳腺，明顯提高了影像質(zhì)量，從而更易于檢出癌灶。
2、乳腺B超
DCIS的超聲聲像圖表現(xiàn)為位于導(dǎo)管內(nèi)的不規(guī)則腫塊，管狀低回聲信號(hào)。對(duì)其他各種軟組織病變的診斷能力也高于鉬靶片。另外，B超檢查由于采用了彩色多普勒技術(shù)而使其對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值有了明顯提高，其影像特性不僅提高了識(shí)別腫塊性病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性，其對(duì)病灶內(nèi)部及周?chē)\(yùn)信號(hào)的顯示也可為乳腺良惡性病變的診斷提供重要依據(jù)。一般而言，B超在顯示致密腺體內(nèi)的病灶和病灶內(nèi)外血運(yùn)情況方面比鉬靶機(jī)更具優(yōu)勢(shì)，但在顯示微小鈣化灶方面，則鉬靶機(jī)明顯為優(yōu)。而DCIS在影像檢查中，又恰恰多因微小鈣化而被發(fā)現(xiàn)。因此，在目前各種對(duì)DCIS的影像檢查方法中，仍以鉬靶X線攝片最具診斷價(jià)值。對(duì)致密型腺體或年輕患者，結(jié)合應(yīng)用B超檢查，可提高檢出率或診斷準(zhǔn)確性。
3、磁共振檢查
磁共振（MRI）因其獨(dú)特的成像機(jī)制，對(duì)乳腺不僅可以分層分析，同時(shí)還具有較強(qiáng)的空間分辨率和時(shí)間分辨率，比其他方法能更清晰地顯示腫瘤大小、邊界和浸潤(rùn)程度，并對(duì)多中心和多病灶病變的敏感性較高，腺體致密與否對(duì)MRI也無(wú)影響。因此，常用于指導(dǎo)活檢時(shí)確定病灶部位和在保乳手術(shù)前檢查有無(wú)多灶或多中心癌灶及其范圍。但一般平掃并未顯示比X線或超聲等方法為優(yōu)，須采用增強(qiáng)法方能充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。許多研究表明，增強(qiáng)MRI診斷乳腺癌的特異性為37%～98%，但敏感度極高，可達(dá)94%～100%。因此，臨床可適當(dāng)選用MRI診斷乳腺癌，尤其適合檢測(cè)DCIS的多中心或多灶性。Sloan-Kettering癌癥中心的Morris醫(yī)師分析207例保乳術(shù)后應(yīng)用MRI對(duì)患乳復(fù)查情況，提示其中27例有異常需活檢，結(jié)果有11例為癌復(fù)發(fā)，另16例為良性病灶；11例癌中6例為DCIS。尤其值得提出的是，11例中有9例臨床未觸及任何病灶，X線也未見(jiàn)異常，其中浸潤(rùn)性癌的體積平均僅0.8cm。此項(xiàng)研究認(rèn)為，MRI可以檢出保乳術(shù)后臨床和X線尚不能發(fā)現(xiàn)的隱性早期復(fù)發(fā)癌。另外，已有將MRI試用于乳腺癌篩查的報(bào)道。在2003年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）第39屆年會(huì)上，Kriege等報(bào)道應(yīng)用鉬靶機(jī)和MRI兩種方法對(duì)1 848名有家族性和遺傳性危險(xiǎn)的高危婦女進(jìn)行篩查，結(jié)果兩者的敏感度分別為36%和71%，后者明顯為高，總共檢出30例乳腺癌，其中6例為DCIS。盡管MRI檢查有其優(yōu)勢(shì)，但其設(shè)備及檢查費(fèi)用昂貴，同時(shí)增強(qiáng)法檢查需經(jīng)血管注入造影劑，屬創(chuàng)傷性手段，因此，目前僅限于選擇性使用，不適合作為常規(guī)檢診方法。
4、活 檢
目前較普遍應(yīng)用的活檢方法有細(xì)針針吸細(xì)胞學(xué)檢查（fine needle aspiration，FNA），空芯針活檢(core biopsy，CB)和影像學(xué)定位的活檢。 細(xì)針穿刺定位下切除活檢，該技術(shù)在乳腺癌早期診斷中的作用已被肯定。該方法相對(duì)安全，創(chuàng)傷不大，確診率高，臨床上已被廣泛應(yīng)用。穿刺的指征是x線檢查中發(fā)現(xiàn)有微小鈣化或不規(guī)則腺體密度增高者，可在x線立體定位下將細(xì)針穿刺到可疑部位，然后沿穿刺針?biāo)敢牟课恍星谐顧z，行病理檢查，常可獲得較滿意的診斷結(jié)果。該方法運(yùn)用中應(yīng)注意細(xì)針穿刺定位的準(zhǔn)確性，切除組織的范圍應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大，以免漏診。
針吸細(xì)胞學(xué)檢查該方法操作簡(jiǎn)便，患者痛苦小，結(jié)果較可靠。對(duì)于臨床上乳腺可觸及可疑片狀增厚者行針吸，將吸出的脫落細(xì)胞涂片行病理檢查，?？色@得較高的診斷率。若診斷有困難者，可用單克隆抗體對(duì)這些脫落細(xì)胞進(jìn)行免疫病理學(xué)染色，可以提高惡性細(xì)胞的檢出率。該方法在操作時(shí)可在病變部位多點(diǎn)、多方向穿刺，以達(dá)到提高陽(yáng)性率的目的。
導(dǎo)管內(nèi)窺鏡該方法是20世紀(jì)90年代由日本學(xué)者岡崎發(fā)明，是乳頭溢液病因診斷最新的檢測(cè)手段，具有診斷率高、可重復(fù)檢查等優(yōu)點(diǎn)。乳腺導(dǎo)管內(nèi)視鏡技術(shù)的臨床應(yīng)用使得部分DCIS可以在直視下進(jìn)行診斷成為可能。DCIS的主要臨床表現(xiàn)之一是自發(fā)性乳頭溢液，尤其在早期DCIS尚未形成腫塊時(shí)，常常是惟一癥狀。過(guò)去對(duì)該癥狀的檢查主要靠溢液涂片細(xì)胞學(xué)和X線攝片間接影像學(xué)診斷。而該階段的DCIS在內(nèi)視鏡直視下便已可發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管壁增粗變硬、上皮不規(guī)則隆起，或多發(fā)性小結(jié)節(jié)狀新生物，表面有出血或凝血塊，病變較固定，再加上準(zhǔn)確的活檢可明確診斷。臨床應(yīng)用結(jié)果表明，該項(xiàng)技術(shù)診斷早期DCIS有較高符合率，但儀器價(jià)格昂貴影響了它的推廣。
其他檢查如近紅外線掃描近年來(lái)已有不少學(xué)者用近紅外線掃描來(lái)對(duì)乳腺癌的早期診斷進(jìn)行了研究，且取得了一定效果。尤其在乳腺癌普查中顯示了一定的優(yōu)越性。液晶熱圖診斷等均對(duì)DCIS的診斷有一定價(jià)值。
二、術(shù)后局部復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)
防止DCIS進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌是治療的關(guān)鍵，但術(shù)后一旦局部復(fù)發(fā)，約50%為浸潤(rùn)性。目前認(rèn)為影響局部復(fù)發(fā)的因素有如下幾種。
⑴手術(shù)切緣
為達(dá)到最好的美容效果，在保證切緣干凈的同時(shí)，應(yīng)爭(zhēng)取少切除組織。但切緣最小達(dá)到多少能有效減少?gòu)?fù)發(fā)，至今仍有爭(zhēng)議。單純腫塊切除后切緣陽(yáng)性或切緣過(guò)小均可增加局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。Van Nuys 報(bào)道切緣＜1mm局部復(fù)發(fā)率為58%，＜10mm為20%，＞10mm為3%。Solin 也報(bào)道，切緣陽(yáng)性或近切緣與切緣陰性相比，局部復(fù)發(fā)率分別為29%和7%。Chan結(jié)果表明，近切緣與清楚切緣組有高度顯著差異（P＜0.001）；而且近切緣小于1mm時(shí)，即使輔以放療和TAM治療也不能降低其局部復(fù)發(fā)率，故目前大多認(rèn)為安全切緣至少為10mm。
⑵腫瘤大小
DCIS體積越大，發(fā)生隱性浸潤(rùn)的可能性越大。Lagios的研究表明，直徑>2.5cm者，其侵襲表現(xiàn)明顯高于<2.5cm者。當(dāng)然發(fā)生局部復(fù)發(fā)和淋巴轉(zhuǎn)移等危險(xiǎn)也隨之增大。
⑶組織學(xué)
DCIS可分為粉刺型和非粉刺型。粉刺型DCIS通常瘤體較大，易于浸潤(rùn)生長(zhǎng)，增殖較快，具有高級(jí)核，非整倍高的增殖率和蛋白過(guò)表達(dá)，因而表現(xiàn)更趨惡性，行保乳術(shù)后較非粉刺型更易復(fù)發(fā)。Solin等報(bào)道一組10年隨訪的兩種DCIS的實(shí)際局部復(fù)發(fā)率沒(méi)有區(qū)別，但高級(jí)核粉刺型局部復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為3.1年，低核分級(jí)為6.5年。NSABP-17研究中，壞死存在的患者比無(wú)壞死或輕度壞死的患者，單純腫物切除后也有較高的局部失敗率。
⑷核分級(jí)
DCIS核分級(jí)高低與無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總的生存率之間有顯著的相關(guān)性。分化差的（高級(jí)核）DCIS較低中級(jí)分化的侵襲復(fù)發(fā)率高。研究還顯示，高級(jí)核的非整倍率比低級(jí)核者高。我國(guó)研究也表明，高級(jí)核的DCIS中常見(jiàn)C-erbB-2 過(guò)度表達(dá)，p53和PCNA 表達(dá)也高，具有較高的惡性度。
⑸年齡、家族史、絕經(jīng)狀態(tài)等因素對(duì)DCIS術(shù)后局部復(fù)發(fā)的影響尚無(wú)定論，且不同病例組常見(jiàn)相互矛盾的結(jié)果，這些方面尚在繼續(xù)研究中。
如何利用眾多預(yù)后因素綜合分析評(píng)估DCIS術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，Silverstein提出一種 van Nuys 預(yù)后指標(biāo)（van Nuys Prognostic Index, VNPI）評(píng)估系統(tǒng)，根據(jù)三項(xiàng)預(yù)后因素（組織病理、腫瘤大小、切緣距離）綜合分析預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。該系統(tǒng)中每項(xiàng)因素分為1～3分，三項(xiàng)因素分?jǐn)?shù)的總和為危險(xiǎn)度指數(shù)，總分8～9分者考慮行全乳切除，5～7分者可行局部切除加放療，3～4分者方可行局部廣泛切除。該評(píng)估方法是在總結(jié)既往一些客觀經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出的，但是否適合臨床推廣應(yīng)用，其科學(xué)性和實(shí)用性尚須進(jìn)一步驗(yàn)證。
謝安楎指出：美國(guó)國(guó)立外科輔助乳腺和大腸項(xiàng)目（NSABP）B-17等多組前瞻性試驗(yàn)表明，DCIS單純局部切除后，5年同側(cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)率8%～43%。復(fù)發(fā)者中約半數(shù)已進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌，正是這種進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的危險(xiǎn)是治療DCIS的關(guān)鍵。SEER從ER狀態(tài)的角度對(duì)DCIS與浸潤(rùn)性癌的關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，DCIS的ER狀態(tài)與繼發(fā)性浸潤(rùn)性癌有很高的一致性（83%），尤其在ER陽(yáng)性的DCIS中，90%與ER陽(yáng)性的浸潤(rùn)性癌相關(guān)，ER陰性者也有60%與ER陰性的浸潤(rùn)性癌相關(guān)。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了DCIS向浸潤(rùn)性癌發(fā)展的關(guān)系，并明確了ER狀態(tài)在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能是一個(gè)相對(duì)早期和比較固定的事件。Allred等應(yīng)用顯微分離技術(shù)研究DCIS與浸潤(rùn)性癌之間的基因差異，見(jiàn)僅有很少的主要基因表達(dá)在兩者中有差異，而且發(fā)現(xiàn)在DCIS向浸潤(rùn)性癌進(jìn)展的過(guò)程中，其基質(zhì)改變和影響穿透基質(zhì)膜的變化起著重要作用。
理論上，DCIS發(fā)生微小浸潤(rùn)，即提示有發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能，對(duì)臨床選擇治療方法有一定價(jià)值。但何為微小轉(zhuǎn)移尚難界定，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）提出，瘤細(xì)胞侵出管外1mm以上方定為微小浸潤(rùn)。隱性浸潤(rùn)是DCIS行全乳房切除的標(biāo)本行病理檢查才發(fā)現(xiàn)的浸潤(rùn)灶，其發(fā)現(xiàn)率高低相差很大，為2%～20%。Lagios等對(duì)111例全乳標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，所有隱性浸潤(rùn)灶發(fā)生在直徑45mm以上的DCIS中，在直徑大于55mm的DCIS中，接近50%伴有隱性浸潤(rùn)。Gump等研究也發(fā)現(xiàn)，在可觸及腫塊的DCIS中，11%伴有隱性浸潤(rùn)。上述結(jié)果提示，隱性浸潤(rùn)的發(fā)生與DCIS的體積大小有關(guān)，盡管微小或隱性浸潤(rùn)是否對(duì)預(yù)后有影響尚無(wú)定論，但臨床應(yīng)考慮這一因素。
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