三苯氧胺（CAS RN：10540-29-1）【其他名】他莫昔芬（Tamoxifen）【化學(xué)名】1-｛4-〔2-（n，n-二甲氨基）乙氧基〕苯｝-1，2-二苯-1-丁烯。
【適應(yīng)癥】
1、 治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌；
2、 用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。
【理化性質(zhì)】本品為白色結(jié)晶；在石油醚中結(jié)晶，熔點為96~98℃，其枸櫞酸鹽的熔點為140~142℃；在水中微溶，在甲醇，乙醇和丙酮中能溶；對光敏感。
【藥理】1. 藥效學(xué):本品為化學(xué)合成的非甾體抗雌激素類抗癌藥，在其兩個異構(gòu)體中，反式結(jié)構(gòu)有治療活性，順式結(jié)構(gòu)有微弱雌激素作用。其抗腫瘤的確切機(jī)制尚不清楚，可能是與雌二醇競爭胞內(nèi)雌激素受體，與受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物并轉(zhuǎn)運于核內(nèi)，使胞內(nèi)雌激素受體被耗竭，阻斷雌二醇體內(nèi)吸收，從而抑制雌激素依賴性的乳腺癌生長。
本藥由帝國化學(xué)工業(yè)公司（ICI）研制開發(fā)，1971年首次應(yīng)用于臨床，1978年獲美國FDA批準(zhǔn)。治療晚期乳腺癌有效，國外將其列為絕經(jīng)期婦女晚期乳腺癌姑息療法的第一線藥物，其療效略優(yōu)于其它同類激素，而不良反應(yīng)則明顯較低。此外，雌激素受體或孕激素受體陽性患者較易見效，接受過化療不影響其療效。至今尚未證明本藥對原發(fā)性乳腺癌的預(yù)防是否有效。
2.藥動學(xué)：本藥口服20mg后，4-7小時達(dá)血藥峰濃度，為0.14μg/ml。給藥4日或更長時間后可由于腸肝循環(huán)出現(xiàn)第2次高峰。半衰期β相大于7天，α相為7-14小時。給藥后4-10周，客觀體征有改善，如果有骨轉(zhuǎn)移，數(shù)月才有效。單次劑量抗雌激素作用持續(xù)數(shù)周。本藥在肝內(nèi)代謝，主要代謝物為N-去甲基三苯氧胺和4-羥基三苯氧胺，也有與雌激素體結(jié)合的作用。本藥大部分以結(jié)合物形式由糞便排出，少量由尿排出。
【不良反應(yīng)】1.內(nèi)分泌/代謝 常見面部潮紅,,潮熱,體重增加。少見月經(jīng)紊亂、性功能減退。國外有血脂改變及骨轉(zhuǎn)移乳腺癌患者用藥后并發(fā)高血鈣的報道。
2. 胃腸道 常見惡心、嘔吐
3.肝臟 國外報道，個別可發(fā)生膽汁淤積、肝臟酶譜的增高、脂肪肝、肝衰竭、肝炎。
4.心血管系統(tǒng) 罕見血栓發(fā)生（表現(xiàn)為下肢腫痛等）。個別發(fā)生心肌梗死。
5.血液系統(tǒng) 國外有暫時的血小板、白細(xì)胞減少及貧血的報道。
6.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 罕見頭痛、記憶減退、壓抑、眩暈、精神錯亂、暈厥、小腦功能障礙、錯覺、無力、嗜睡。
7.呼吸系統(tǒng) 罕見肺栓塞（表現(xiàn)為氣短等）。
8.生殖泌尿系統(tǒng) 少見外陰瘙癢。少數(shù)絕經(jīng)期前的婦女可發(fā)生卵巢囊腫。罕見子宮內(nèi)膜瘤、子宮內(nèi)膜增生、內(nèi)膜息肉。國外有用藥后發(fā)生腎病綜合征的報道。
9.毛發(fā) 個別白發(fā)病人用藥后可見頭發(fā)變黑。
10.眼 有時可發(fā)生視力模糊、視敏度降低、角膜混濁，視網(wǎng)膜病變，長期（17個月以上）和大劑量（每日240~320mg）治療，則視網(wǎng)膜病變和角膜混濁發(fā)生率升高。
11.皮膚 少見皮膚紅斑和干燥。國外有發(fā)生紫癜性脈管炎的個案報道。
12.肌肉/骨骼 治療初期，骨和腫瘤疼痛可能出現(xiàn)一過性加劇，繼續(xù)治療可逐漸減輕。
【注意事項】1.禁忌癥：孕婦；對本藥過敏者；有深部靜脈血栓史者；有肺栓塞史者。
2.慎用：白細(xì)胞、血小板減少者
3.乳腺癌患者服用本藥期間禁止授乳。
4.用藥前后及用藥時應(yīng)當(dāng)作某些項目的檢查或監(jiān)測。
【用法與用量】成人 常規(guī)劑量 口服給藥 每次10~20mg，每日早晚各1次。
【制劑與規(guī)格】枸櫞酸他莫昔芬片 10mg；20mg 貯法：避光，密封，在干燥處保存。
三苯氧胺(TAM)是目前最常用的抗雌激素藥物，已被廣泛應(yīng)用于臨床。以下就三苯氧胺的臨床應(yīng)用提出幾點建議：(1)根據(jù)病期來用藥：Ⅰ期乳癌的乳癌根治術(shù)后5年生存率為90%～95%，Ⅱ期乳癌的術(shù)后5年生存率為75%～80%，Ⅲ期乳腺癌的術(shù)后5年生存率為30%～40%，故從乳癌根治術(shù)后5 年生存率來看對于Ⅰ期乳癌手術(shù)后可以不必實施術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療，但是目前對于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的手術(shù)正趨于縮小，標(biāo)準(zhǔn)的乳癌根治術(shù)在Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌已不常應(yīng)用，對于保留乳房手術(shù)的病人如果ER(+)，本文認(rèn)為亦應(yīng)進(jìn)行三苯氧胺的治療。Ⅱ、Ⅲ期乳癌術(shù)后應(yīng)實施有效的輔助化療，并同時應(yīng)用三苯氧胺治療。(2)根據(jù)病人的適應(yīng)程度來評價預(yù)期療效：三苯氧胺的療效與年齡、轉(zhuǎn)移部位、以往對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)以及受體測定的結(jié)果等因素有關(guān)，表現(xiàn)為：年齡越大、絕經(jīng)時間越長、雌激素受體含量越高，臨床治療效果越好；絕經(jīng)后的病人使用三苯氧胺后療效比絕經(jīng)前的好。三苯氧胺治療軟組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的療效最好，其次為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移的療效最差。Monridsen對715例包括844個轉(zhuǎn)移部位統(tǒng)計分析的結(jié)果表明，軟組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效率為35%，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為29%，骨轉(zhuǎn)移為25%。以往對內(nèi)分泌治療效果好的病人，使用三苯氧胺的療效也較好。而已往化療與三苯氧胺的療效無關(guān)。雌激素受體測定陽性者應(yīng)用三苯氧胺后的療效要比陰性的病人為佳。三苯氧胺的療效還未能夠達(dá)到完全令人滿意的程度，因此，我們在估計和評價其預(yù)期療效時，應(yīng)當(dāng)考慮到病人的具體病情，除Ⅰ期乳腺癌和部分Ⅱ 期乳腺癌外，不宜單獨應(yīng)用。(3)無論是ER(+)還是ER(-)的病例都需要應(yīng)用三苯氧胺：在作ER測定的患者中，有1/4為陰性，3/4為陽性，陽性患者用三苯氧胺可使年復(fù)發(fā)危險性下降32%±3%，陰性者下降13%±4%，二者差異有顯著意義。ER(-)者對死亡率降低的效果較ER(+)者差一些，但無統(tǒng)計學(xué)意義。提示不同的ER狀況對治療反應(yīng)有一定差異。即使如此，在所有年齡組中，ER(-)患者的死亡率下降仍有意義，下降11%±5%。因此無論ER陰性還是陽性應(yīng)用三苯氧胺都是有意義的。(4)掌握用藥的劑量及時限：三苯氧胺的常用劑量為每次10～20mg，每日2次口服。持續(xù)16周后即達(dá)到穩(wěn)定的血漿水平，即使再增大劑量，療效也不再相應(yīng)地增加，而只是副作用的增加。此藥吸收快，在肝腸循環(huán)中穩(wěn)定，在血中濃度維持時間長，一日2次給藥，可充分發(fā)揮作用。三苯氧胺及其代謝產(chǎn)物穩(wěn)定，在絕經(jīng)后婦女持續(xù)應(yīng)用10年以上(每次10mg，2次/ 日)，現(xiàn)知的雌激素的代謝產(chǎn)物在循環(huán)中的水平亦無升高。三苯氧胺對各期乳腺癌的選擇病例輔助長期治療安全有效。目前一般同意三苯氧胺持續(xù)用藥的時間至少應(yīng)為2年，最好應(yīng)用5 以上，或持續(xù)應(yīng)用至復(fù)發(fā)。(5)注意藥物的副作用：三苯氧胺的毒副作用很輕，一般不影響長期服用，也不容易引起臨床醫(yī)師的重視?，F(xiàn)已肯定的副作用有：①消化道反應(yīng)如惡心(10%)、嘔吐、食欲不振等，但多不嚴(yán)重，飯前服用有時可減輕。②熱疹，文獻(xiàn)報告發(fā)生率為15%左右，每日20 mg 的常規(guī)用量，甚少發(fā)生，而且也不嚴(yán)重。③血小板和白細(xì)胞減少的發(fā)生率為5～10%，有骨髓受累者更易出現(xiàn)，故治療時應(yīng)常查血象。④少見的副作用有陰道出血，陰道分泌物增多，月經(jīng)不規(guī)律，面部潮紅，紅斑性皮疹等。此外有骨轉(zhuǎn)移的病例可發(fā)生高鈣血癥。有些病例可發(fā)生骨及腫瘤的疼痛，但這可能與治療的反應(yīng)較好有關(guān)。需要注意的是，長期服用三苯氧胺會導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ水平降低，盡管降低程度一般在允許范圍之內(nèi)，但曾有血栓病史者不宜接受長期治療，除非乳腺癌的嚴(yán)重性超過了用藥后引起血栓的危險性。三苯氧胺對子宮內(nèi)膜異位癥的影響研究結(jié)論不一，有報告能使子宮內(nèi)膜異位癥消失，有的報告則反之，認(rèn)為是促發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的因素。三苯氧胺對子宮肌瘤的生長無影響。
三苯氧胺別怕副作用
國內(nèi)未出現(xiàn)服用后誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌病例
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師 徐兵河
雌激素、孕激素受體陽性的患者，不論年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)有否轉(zhuǎn)移，都應(yīng)接受輔助內(nèi)分泌治療。而三苯氧胺（他莫昔芬）作為乳腺癌內(nèi)分泌治療中最常用的藥物，已受到了越來越多患者的關(guān)注，甚至被認(rèn)為是戰(zhàn)勝乳腺癌的一大“功臣”，得到了醫(yī)生和病人的廣泛贊譽(yù)。
臨床實踐證實，雌激素受體陽性的患者，服用5年三苯氧胺，能使淋巴結(jié)陽性和陰性患者的10年絕對復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低15.2%與10.9%及14.9%與5.6%，并能使對側(cè)乳房發(fā)生癌變的風(fēng)險降低一半。此外，三苯氧胺在乳腺癌的預(yù)防中也很有價值，服用5年三苯氧胺可以使乳腺癌的發(fā)病率降低一半。
由于三苯氧胺對患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)有一定影響，少數(shù)患者會出現(xiàn)一些類似更年期的癥狀，甚至偶爾會導(dǎo)致血小板和白細(xì)胞的降低。而國外研究更顯示，長期服用三苯氧胺的婦女，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率將是普通人群的2.2倍，這些都導(dǎo)致不少患者對服用三苯氧胺存有疑慮，因而不能堅持長期用藥。
但事實上，到目前為止，國內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)服用三苯氧胺引發(fā)子宮內(nèi)膜癌的確切報道，因此，應(yīng)該說，中國婦女服用三苯氧胺是安全的，拒絕或擅自停藥都是不可取的。當(dāng)然，患者在用藥過程中，還是要密切關(guān)注三苯氧胺的副作用，一旦出現(xiàn)陰道流血等癥狀，一定要定期做B超檢查，定時向?qū)？漆t(yī)生咨詢。
那么，服用三苯氧胺一般多長時間為好呢？從目前的情況來看，2年的療效優(yōu)于1年，5年優(yōu)于2年。不過，超過5年之后，延長給藥時間至少對淋巴結(jié)陰性的患者不會增加療效，而且會增加第二原發(fā)腫瘤，特別是子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險?！?div style="height:15px;">
病史：乳腺癌根治術(shù)。浸潤性導(dǎo)管癌2期 患者性別：女 患者年齡：45 本次發(fā)病及持續(xù)時間：
化驗檢查結(jié)果:浸潤性導(dǎo)管癌2期
6次化療完滿一年,化療后服三苯氧胺的內(nèi)分泌治療一天服2粒,服用幾年改為1粒
提問者：
2030 - 2009-10-10 21:10
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苯氧胺(TAM)是目前最常用的抗雌激素藥物,已被廣泛應(yīng)用于臨床.以下就三苯氧胺的臨床應(yīng)用提出幾點建議：
(1)根據(jù)病期來用藥：Ⅰ期乳癌的乳癌根治術(shù)后5年生存率為90%～95%,Ⅱ期乳癌的術(shù)后5年生存率為75%～80%,Ⅲ期乳腺癌的術(shù)后5年生存率為30%～40%,故從乳癌根治術(shù)后5 年生存率來看對于Ⅰ期乳癌手術(shù)后可以不必實施術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療,但是目前對于Ⅰ,Ⅱ期乳腺癌的手術(shù)正趨于縮小,標(biāo)準(zhǔn)的乳癌根治術(shù)在Ⅰ,Ⅱ期乳腺癌已不常應(yīng)用,對于保留乳房手術(shù)的病人如果ER(+),本文認(rèn)為亦應(yīng)進(jìn)行三苯氧胺的治療.Ⅱ,Ⅲ期乳癌術(shù)后應(yīng)實施有效的輔助化療,并同時應(yīng)用三苯氧胺治療.
(2)根據(jù)病人的適應(yīng)程度來評價預(yù)期療效：三苯氧胺的療效與年齡,轉(zhuǎn)移部位,以往對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)以及受體測定的結(jié)果等因素有關(guān),表現(xiàn)為：年齡越大,絕經(jīng)時間越長,雌激素受體含量越高,臨床治療效果越好;絕經(jīng)后的病人使用三苯氧胺后療效比絕經(jīng)前的好.三苯氧胺治療軟組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的療效最好,其次為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移的療效最差.Monridsen對715例包括844個轉(zhuǎn)移部位統(tǒng)計分析的結(jié)果表明,軟組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效率為35%,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為29%,骨轉(zhuǎn)移為25%.以往對內(nèi)分泌治療效果好的病人,使用三苯氧胺的療效也較好.而已往化療與三苯氧胺的療效無關(guān).雌激素受體測定陽性者應(yīng)用三苯氧胺后的療效要比陰性的病人為佳.三苯氧胺的療效還未能夠達(dá)到完全令人滿意的程度,因此,我們在估計和評價其預(yù)期療效時,應(yīng)當(dāng)考慮到病人的具體病情,除Ⅰ期乳腺癌和部分Ⅱ 期乳腺癌外,不宜單獨應(yīng)用.
(3)無論是ER(+)還是ER(-)的病例都需要應(yīng)用三苯氧胺：在作ER測定的患者中,有1/4為陰性,3/4為陽性,陽性患者用三苯氧胺可使年復(fù)發(fā)危險性下降32%±3%,陰性者下降13%±4%,二者差異有顯著意義.ER(-)者對死亡率降低的效果較ER(+)者差一些,但無統(tǒng)計學(xué)意義.提示不同的ER狀況對治療反應(yīng)有一定差異.即使如此,在所有年齡組中,ER(-)患者的死亡率下降仍有意義,下降11%±5%.因此無論ER陰性還是陽性應(yīng)用三苯氧胺都是有意義的.
(4)掌握用藥的劑量及時限：三苯氧胺的常用劑量為每次10～20mg,每日2次口服.持續(xù)16周后即達(dá)到穩(wěn)定的血漿水平,即使再增大劑量,療效也不再相應(yīng)地增加,而只是副作用的增加.此藥吸收快,在肝腸循環(huán)中穩(wěn)定,在血中濃度維持時間長,一日2次給藥,可充分發(fā)揮作用.三苯氧胺及其代謝產(chǎn)物穩(wěn)定,在絕經(jīng)后婦女持續(xù)應(yīng)用10年以上(每次10mg,2次/ 日),現(xiàn)知的雌激素的代謝產(chǎn)物在循環(huán)中的水平亦無升高.三苯氧胺對各期乳腺癌的選擇病例輔助長期治療安全有效.目前一般同意三苯氧胺持續(xù)用藥的時間至少應(yīng)為2年,最好應(yīng)用5 以上,或持續(xù)應(yīng)用至復(fù)發(fā).
(5)注意藥物的副作用：三苯氧胺的毒副作用很輕,一般不影響長期服用,也不容易引起臨床醫(yī)師的重視.現(xiàn)已肯定的副作用有：①消化道反應(yīng)如惡心(10%),嘔吐,食欲不振等,但多不嚴(yán)重,飯前服用有時可減輕.②熱疹,文獻(xiàn)報告發(fā)生率為15%左右,每日20 mg 的常規(guī)用量,甚少發(fā)生,而且也不嚴(yán)重.③血小板和白細(xì)胞減少的發(fā)生率為5～10%,有骨髓受累者更易出現(xiàn),故治療時應(yīng)常查血象.④少見的副作用有陰道出血,陰道分泌物增多,月經(jīng)不規(guī)律,面部潮紅,紅斑性皮疹等.此外有骨轉(zhuǎn)移的病例可發(fā)生高鈣血癥.有些病例可發(fā)生骨及腫瘤的疼痛,但這可能與治療的反應(yīng)較好有關(guān).需要注意的是,長期服用三苯氧胺會導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ水平降低,盡管降低程度一般在允許范圍之內(nèi),但曾有血栓病史者不宜接受長期治療,除非乳腺癌的嚴(yán)重性超過了用藥后引起血栓的危險性.三苯氧胺對子宮內(nèi)膜異位癥的影響研究結(jié)論不一,有報告能使子宮內(nèi)膜異位癥消失,有的報告則反之,認(rèn)為是促發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的因素.三苯氧胺對子宮肌瘤的生長無影響.
