盡管我們有眾多的靶向藥物和免疫藥物，但晚期肺癌仍是一個(gè)難以根治的疾病，因?yàn)槲覀儫o法跨越耐藥這個(gè)難關(guān)。至少在目前，我們沒有辦法完全避免耐藥，但應(yīng)對方案我們要有。
針對肺癌的八大耐藥基因，我們給病友們整理出了相應(yīng)的治療選擇。
（一）EGFR突變
第一代EGFR抑制劑耐藥后處理：1. 若檢測發(fā)現(xiàn)T790M耐藥突變（60%），可以使用三代靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙）；2. 若是旁路激活（20%），比如c-MET 擴(kuò)增，可以聯(lián)合克唑替尼治療；3. 發(fā)生表型改變時(shí)，比如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞癌會向間葉細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化。針對這種情況，就需要聯(lián)合小細(xì)胞肺癌的化療方案進(jìn)行相應(yīng)的治療；4. EGFR驅(qū)動基因的下游信號通路激活時(shí)，要根據(jù)具體判斷，如果沒有任何靶向藥物可以選用，那么就要考慮化療了。
第三代EGFR抑制劑耐藥處理：如下圖所示。
（注：如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上，就是反式突變；位于相同等位基因上，則是順式突變。）
（二）ALK基因融合突變
常見五種ALK抑制劑包括：第一代ALK抑制劑克唑替尼，第二代ALK抑制劑色瑞替尼、艾樂替尼和布加替尼，以及第三代ALK抑制劑勞拉替尼。對于克唑替尼耐藥，后續(xù)治療可以考慮二代ALK抑制劑艾樂替尼、色瑞替尼或布加替尼。另外，第一代第二代耐藥后都可以選擇ALK陽性第三代靶向藥物勞拉替尼，該藥物特別適合對其他ALK耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。
（三）ROS1融合基因突變
針對ROS1陽性一線靶向藥克唑替尼的耐藥的相關(guān)處理方案如下圖。
（四）MET基因突變
目前針對MET基因異常已有多種靶向治療藥物。另外，MET基因的異常也往往成為其他靶向治療耐藥的原因，如EGFR靶向治療耐藥的換這種會發(fā)現(xiàn)MET基因突變，而解決這種情況的理想對策就是進(jìn)行EGFR靶向藥和MET靶向藥的聯(lián)合治療。
（五）HER2基因突變
HER2突變是肺癌的常見驅(qū)動突變基因之一，在2%的肺癌中可以檢測出。目前NCCN指南中，對于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。另外還有阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼、波奇替尼等靶向藥。而關(guān)于HER2靶藥耐藥尚缺乏足夠有效臨床證據(jù)。
（六）BRAF基因突變
非小細(xì)胞肺癌中BRAF突變率為1%-3%，目前針對BRAF突變的靶向藥有達(dá)拉菲尼、威羅菲尼。尚未發(fā)現(xiàn)足夠BRAF靶藥耐藥的有效臨床證據(jù)。
（七）RET基因突變
約1%-2%的非小細(xì)胞肺癌患者會發(fā)生RET基因融合突變，NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽性的非小細(xì)胞肺癌患者。另外，RET基因融合突變還是NSCLC患者EGFR抑制劑的耐藥原因之一，而關(guān)于RET導(dǎo)致的EGFR靶藥耐藥的治療策略與MET突變導(dǎo)致的耐藥類似。
（八）KRAS基因突變
KRAS突變在肺癌里非常常見，肺腺癌患者中KRAS突變的比例約為25%，肺鱗癌患者中KRAS基因突變的比例為5%。但目前并沒有治療KRAS基因突變的靶向藥物，各大公司的研究重點(diǎn)也都集中在KRAS突變的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治療。
來源：病理柳葉刀
