在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，出現(xiàn)過RAS、BRAF、Her-2、dMMR、以及一些未知的基因突變。其中RAS突變占結(jié)直腸癌患者的40-45%，不能從抗EGFR單抗藥物受益；Her-2患者的陽性比例非常小，近期發(fā)現(xiàn)部分晚期患者可以從抗Her-2治療獲得一定效果；dMMR（或MSI）患者從免疫治療PD-1、PD-L1受益非常顯著。
那么，dMMR（或MSI）患者是不是能夠直接略過化療而直接選擇PD-1抑制劑治療呢？
化療是結(jié)直腸癌患者的藥物治療的首選，即使有某些基因突變顯示可能從靶向藥中獲益，但是通常也要在一線聯(lián)合化療使用。
我們必須了解一下常見結(jié)直腸癌的化療組合方案：
- FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑）
另外，對于無法耐受高強度化療或者不需要多藥物聯(lián)合化療的患者可以采用單藥化療，例如單藥氟尿嘧啶化療（卡培他濱最常見）。MSI-H的結(jié)直腸癌患者化療無獲益！
目前，接受5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的化療是各個不同分期結(jié)直腸癌患者的標準選擇，對于聯(lián)合用藥的方案就要看患者分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、年齡、身體狀況及基礎(chǔ)疾病等情況來綜合考慮。結(jié)直腸癌的發(fā)病機制涉及基因組不穩(wěn)定性，大約15％的腫瘤表現(xiàn)出一種稱為高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H），由于DNA失配修復(fù)系統(tǒng)功能的喪失（dMMR）；另一些患者表現(xiàn)為大腸癌非MSI-H，他們具有保留的DNA錯配修復(fù)功能，被稱為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。有證據(jù)表明，與MSS腫瘤患者相比，具有MSI-H的其結(jié)直腸癌患者不能從5-FU的化療中獲益，即沒有生存期延長。體外研究證據(jù)支持這些發(fā)現(xiàn)，因為MSI-H結(jié)腸癌細胞系與MSS細胞系相比對5-FU更具抵抗性。更具體地說，已經(jīng)證明DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）的成分可以識別并結(jié)合到5-FU藥物中，這可能是誘導(dǎo)細胞死亡的觸發(fā)因素。具有MSI-H的結(jié)直腸癌患者已經(jīng)失去了完整的DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)成分，因此沒有機會結(jié)合到5-FU類化療藥物中，也不會誘導(dǎo)細胞死亡。所以，MSI-H的患者使用5-FU化療藥治療也不會誘導(dǎo)癌細胞死亡，可能無法從5-FU藥物治療中受益。2019年CSCO指南中特別指出：所有II期結(jié)腸癌患者必須要進行錯配修復(fù)蛋白（MMR）檢測，檢測結(jié)果顯示dMMR或MSI-H的患者可能預(yù)后良好，且不會從單藥5-FU的輔助化療中獲益。需引起注意！2019CSCO指南建議：采用免疫組化方法檢測4個常見的MMR蛋白，包括：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。只要這4個蛋白里面任何1個蛋白是表達缺失的，腫瘤就屬于dMMR，這是錯配修復(fù)功能缺陷。如果4個蛋白全部是陽性表達的，腫瘤是pMMR，就是錯配修復(fù)功能完整。全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)癌友的MMR檢測結(jié)果2019CSCO指南建議：采用美國國家癌癥研究院（NCI）推薦的5個微衛(wèi)星位點（BAT25、BAT26、D2S123、D5S346和D17S250）檢測。通常用PCR的方法可以檢測腫瘤細胞DNA中微衛(wèi)星位點（微衛(wèi)星是短DNA序列的串聯(lián)重復(fù)序列，目前隨著NGS（二代測序）的推廣應(yīng)用，除了傳統(tǒng)的PCR檢測之外，也可以在NGS平臺上檢測微衛(wèi)星狀態(tài)。了解國內(nèi)外權(quán)威的NGS基因檢測機構(gòu)，可咨詢400-626-9916。全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)癌友的MSI檢測結(jié)果且結(jié)直腸癌的病理診斷原則中，II級推薦免疫組化檢測錯配修復(fù)蛋白（MMR）的表達情況及MSI檢測。一般而言，dMMR相當(dāng)于MSI-H，pMMR相當(dāng)于MSI-L或MSS,所以，只要檢測其中一項就可以了。2017年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準Keytruda (Pembrolizumab，派姆單抗)用于包含結(jié)直腸癌在內(nèi)的所有具有MSI-H/dMMR的實體瘤患者的治療。2017年8月1日，F(xiàn)DA加速批準 OPDIVO (Nivolumab，納武單抗)用于治療12歲及以上，經(jīng)氟嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康治療后進展的dMMR和MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。近年來，對于MSI的研究已經(jīng)越來越重視，特別是在結(jié)直腸癌中，可以通過對于這些腫瘤基因的標記，來對腫瘤進行早期診斷、早期預(yù)防及制定不同的用藥策略。
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