通過觸診，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率為 4%-7%（其中 8%-16% 結(jié)節(jié)為惡性），借助超聲的檢出率可達(dá) 19%-67%。對于甲狀腺結(jié)節(jié)，尤其是單發(fā)結(jié)節(jié)，區(qū)別結(jié)節(jié)的良惡性有重要意義。
一名 40 歲女性在體檢時發(fā)現(xiàn)甲狀腺右葉單發(fā)結(jié)節(jié)，觸診結(jié)節(jié)大小 2.0 cm×2.0 cm。無童年期放射線接觸史，無家族甲狀腺疾病史。無易怒、消瘦、心悸、乏力、頸部不適等癥狀。超聲檢查證實甲狀腺右葉單發(fā)結(jié)節(jié)，2.0 cm×2.0 cm×2.5 cm（體積 5.23 cm3），無甲狀腺癌超聲特點，頸部淋巴結(jié)無異常。
如果臨床工作中遇到這個病例，你會怎么處置？以下是 Burman 醫(yī)生和 Wartofsky 醫(yī)生總結(jié)的甲狀腺結(jié)節(jié)處置方法。文章發(fā)表在 2015 年 12 月的 NEJM 上。
病史與檢查
相關(guān)病史 | 相關(guān)檢查 |
1. 一級親屬中患有乳頭狀甲狀腺癌。 | 1. 可疑臨床癥狀：①聲音嘶?。嚎赡苡捎谀[瘤侵犯喉返神經(jīng)引起。②呼吸困難或頸部壓迫癥狀提示惡性結(jié)節(jié)，但這些癥狀也可發(fā)生在良性結(jié)節(jié)病例。 |
2. 童年期頭頸部放射線接觸史。 | 體征：①觸診結(jié)節(jié)堅硬、不規(guī)則、固定提示惡性，質(zhì)地較軟、光滑、可活動的結(jié)節(jié)提示良性。②多數(shù)良性結(jié)節(jié)生長緩慢，大小相對穩(wěn)定。結(jié)節(jié)生長迅速提示惡性，但也可見于良性結(jié)節(jié)或囊腫內(nèi)出血。③結(jié)節(jié)同側(cè)鄰近頸淋巴結(jié)腫大（尤其鎖骨上和下頜下淋巴結(jié)），提示甲狀腺癌局部轉(zhuǎn)移。 |
3. 既往組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診甲狀腺癌。 | 3. 化驗：①常規(guī)檢測血清 TSH。②如果 TSH 水平正常不推薦檢測抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體。③血清甲狀腺球蛋白水平無法評價結(jié)節(jié)良惡性。④血清降鈣素＞50-100pg/mL。血清降鈣素有助于早期診斷甲狀腺髓樣癌，但美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南中并未推薦。 |
4. 個人史或家族史：①多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤 2 型。②家族性甲狀腺髓樣癌。③甲狀腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及皮膚、舌、粘膜錯構(gòu)瘤、巨顱癥提示 Cowden 綜合征。④遺傳性非髓性甲狀腺癌綜合征，如家族性腺瘤性息肉病、Werner 綜合征、Carney 綜合征 1 型或 Gardner 綜合征。 | 4. 可疑影像學(xué)征象：①所有患者進(jìn)行甲狀腺超聲檢查，評估結(jié)節(jié)數(shù)量、大小、結(jié)節(jié)特點和頸部淋巴結(jié)。超聲可疑征象包括：低回聲、邊界模糊、縱徑大于橫徑、微小鈣化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖一）。②如血清 TSH 降低，行 123I 或 99mTc 放射性核素掃描，判斷結(jié)節(jié)有無自主功能。③甲狀腺局部攝取 18FDG。 |
5. 居住在核反應(yīng)堆事故附近。 | 5. 甲狀腺細(xì)針穿刺（FNA）及細(xì)胞學(xué)檢查。 |
6. 男性。 | 6. 分子學(xué)分析。 |
甲狀腺細(xì)針穿刺（FNA）及細(xì)胞學(xué)檢查是判斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)及是否手術(shù)最敏感、價廉的方法。ATA 推薦甲狀腺結(jié)節(jié)行 FNA 的適應(yīng)證（見表 1）。對標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞病理學(xué)檢查，根據(jù) Bethesda 分類系統(tǒng)將結(jié)果分為六類（見表 2），對于不同性質(zhì)的結(jié)節(jié)要采取相應(yīng)的處置辦法。
表 1. ATA 推薦 FNA 適應(yīng)證
1. 超聲檢查最大直徑 ≥ 1.0 cm 的結(jié)節(jié)，超聲表現(xiàn)提示高度或中度可疑惡性。 |
| 2. 超聲檢查最大直徑 ≥ 1.5 cm 的結(jié)節(jié)，超聲表現(xiàn)提示低度可疑惡性。 |
| 3. 超聲檢查最大直徑 ≥ 2.0 cm 的結(jié)節(jié)，超聲表現(xiàn)提示極低度可疑惡性。 |
表 2. Bethesda 分類系統(tǒng)
分類 | 發(fā)生甲狀腺癌危險 中位數(shù)（區(qū)間） |
無法診斷 | 20（9-32） |
良性 | 2.5（1-10） |
不確定：意義不明確的非典型病變（AUS）或意義不明確的濾泡性病變（FLUS） | 14（6-48） |
不確定：濾泡性腫瘤（FN）或可疑濾泡性腫瘤（SFN） | 25（14-34） |
可疑惡性 | 70（53-97） |
惡性 | 99（94-100） |
對于 FNA 細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為 AUS/FLUS 或 FN/SFN 的不確定結(jié)節(jié)性質(zhì)的標(biāo)本，應(yīng)進(jìn)一步行基因檢測。
基因表達(dá)分析
有研究通過評估 FNA 不確定性質(zhì)標(biāo)本中 167 個基因 mRNA 表達(dá)情況，計算出 AUS/FLUS 不是惡性結(jié)節(jié)的陰性預(yù)測值為 95%，F(xiàn)N/SFN 為 94%，而 AUS/FLUS 為惡性結(jié)節(jié)的陽性預(yù)測值為 38%，F(xiàn)N/SFN 為 37%。
也就是說，如果 AUS/FLUS 或 FN/SFN 的患者進(jìn)行基因表達(dá)分析得出陰性結(jié)果，這名患者可以不必立即進(jìn)行甲狀腺切除手術(shù)。
突變分析
乳頭狀甲狀腺癌基因異常包括 BRAF 和 RAS 突變、RET/PTC 易位、TERT 啟動子突變，濾泡狀甲狀腺癌基因異常有 RAS 和 PIK3A 突變、PAX8-PPARγ易位。對于 FNA 細(xì)胞學(xué)結(jié)果為不確定性質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行突變分析，不是惡性結(jié)節(jié)的陰性預(yù)測值為 86%-94%，是惡性結(jié)節(jié)的陽性預(yù)測值為 87%-88%。
如果標(biāo)本 BRAF 突變陽性，幾乎 100% 是甲癌，而 RAS 突變陽性，甲癌可能性也達(dá) 80%-90%。也就是說，突變分析有助于確診「可疑惡性」標(biāo)本為惡性結(jié)節(jié)，從而制定相應(yīng)手術(shù)方式。
總結(jié)：基因表達(dá)分析的陰性預(yù)測值高，敏感性高，如果不確定性質(zhì)標(biāo)本為低度惡性可能，可以選擇基因表達(dá)分析排除惡性結(jié)節(jié)。突變分析的陽性預(yù)測值高，特異性高，如果臨床或影像學(xué)有可疑征象時，可以選擇突變分析確定結(jié)節(jié)性質(zhì)并決定是否手術(shù)。
臨床處理
回到開頭提到的病例，經(jīng)過病史采集、查體、TSH 檢測和超聲檢查后，根據(jù)結(jié)節(jié)大小、臨床和超聲征象選擇是否進(jìn)行 FNA。
對于結(jié)節(jié)最大直徑 ≥ 2 cm、無可疑征象，以及結(jié)節(jié) ≥ 1 cm、伴超聲可疑征象者，需進(jìn)行 FNA。
由細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)師根據(jù) Besthesda 分類報告標(biāo)本細(xì)胞學(xué)結(jié)果。如果結(jié)果回報為良性，結(jié)節(jié)無顯著生長等可疑征象，可在 1-2 年內(nèi)隨訪，不必復(fù)查 FNA。
如果結(jié)果回報為不確定性質(zhì)結(jié)節(jié)，由有經(jīng)驗細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)師復(fù)勘后仍不確定，可選擇的辦法包括：6-12 個月內(nèi)復(fù)查 FNA，或進(jìn)一步行分子學(xué)分析，或行手術(shù)。具體過程見流程圖。
甲功正常的良性結(jié)節(jié)患者不必給予甲狀腺激素藥物治療。
手術(shù)方式有甲狀腺葉切除術(shù)、甲狀腺全切除術(shù)（清除或不清除頸部淋巴結(jié)）等術(shù)式。甲狀腺全切術(shù)適用于以下情況：
（1）結(jié)節(jié)表達(dá)突變癌基因（如 BRAF 突變）。
（2）FNA 結(jié)果提示惡性或可疑惡性。
（3）雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，至少有一個結(jié)節(jié)有手術(shù)指征。
（4）既往童年期頭頸部放射史或家族甲癌病史。
（5）結(jié)節(jié)直徑＞4 cm。
（6）患有嚴(yán)重心肺疾病患者，即使不符合上訴條件，也應(yīng)行甲狀腺全切術(shù)，以避免進(jìn)行二次手術(shù)。
甲狀腺全切術(shù)后有 0.2%-1.9% 患者發(fā)生永久性低鈣血癥，有 0.4% 患者由于喉返神經(jīng)受損出現(xiàn)聲音嘶啞。所有甲狀腺全切術(shù)后患者和一些甲狀腺部分切除術(shù)后患者需終生服用外源性左旋甲狀腺素，監(jiān)測甲功。
仍待解決的問題
對于直徑＜1 cm 的甲狀腺結(jié)節(jié)，如果存在臨床或超聲可疑征象時，行 FNA 能否有助于改善治療結(jié)局仍需要進(jìn)一步研究。而對于直徑＞4 cm 的結(jié)節(jié)，即使 FNA 細(xì)胞學(xué)結(jié)果回報良性，是否行手術(shù)治療也有爭議。
對于不確定性質(zhì)的結(jié)節(jié)，臨床工作中一般要么選擇繼續(xù)密切觀察，要么選擇診斷性手術(shù)。ATA 指南推薦在結(jié)合臨床和影像學(xué)特點并與患者充分溝通利弊后進(jìn)行分子學(xué)檢查，進(jìn)一步判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)。目前新一代測序技術(shù)或全基因組測序能夠有效判定結(jié)節(jié)良惡性，但還需在實踐中收集更多數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。如果患者不愿接受隨訪觀察過程中不確定性的煎熬，也可根據(jù)個人意愿選擇診斷性手術(shù)。
此外，關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌過度診斷、過度治療的問題也值得關(guān)注。比如甲狀腺微小乳頭狀癌，具有生物學(xué)惰性特點，采用非手術(shù)干預(yù)處置的患者預(yù)后好于接受創(chuàng)傷性手術(shù)治療，但需要更多證據(jù)來證實。
