來源：“外科創(chuàng)新論壇”微信公眾號
作者：王瑋 吳佳毅
目前，我國對于乳腺癌新輔助治療的認(rèn)識亦與全球觀點一致。然而，由于我國地域遼闊，醫(yī)療、經(jīng)濟水平地區(qū)差異較大，具體實施存在較多問題，故本文結(jié)合乳腺癌新輔助治療已有資料，探討乳腺癌新輔助治療的規(guī)范化實施。
1.系統(tǒng)性治療在新輔助治療中的實施
大型臨床數(shù)據(jù)回顧性分析顯示，相同的系統(tǒng)治療方案，術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用可獲得相似的生存獲益。各版本臨床指南均推薦新輔助治療方案原則上與輔助治療相同。
人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌 化療聯(lián)合靶向治療是HER2陽性乳腺癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，靶向治療可以在單用化療的基礎(chǔ)上使病理完全緩解（pCR）率進一步提高近1倍。N0AH臨床試驗結(jié)果顯示，在化療基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗可以顯著提高病人的pCR率，并且可以轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期生存獲益。這一結(jié)果改變了靶向治療藥物僅用于術(shù)后輔助治療的傳統(tǒng)，開創(chuàng)了新輔助靶向治療的模式。
N9831輔助治療臨床試驗的結(jié)果表明，在AC-T化療方案的基礎(chǔ)上，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合使用優(yōu)于序貫使用。在新輔助治療中，以往的研究常全程化療（蒽環(huán)類+紫杉類藥物）聯(lián)合曲妥珠單抗，然而ACOSOG Z1041臨床試驗顯示，全程化療（蒽環(huán)類+紫杉類藥物）聯(lián)合曲妥珠單抗較曲妥珠單抗僅與紫杉類藥物聯(lián)用并不能進一步提高pCR率，且目前仍缺乏聯(lián)合使用蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗心臟毒性的遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)。因此，乳腺癌新輔助治療中曲妥珠單抗一般與紫杉類藥物聯(lián)用。
新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗后，pCR率及臨床反應(yīng)率均有明顯提高，但仍有50%~70%的病人經(jīng)過治療后不能達(dá)到pCR，1%~2%的病人出現(xiàn)進展。其他抗HER2靶向藥物如帕妥珠單抗、拉帕替尼的出現(xiàn)，推動了雙重抗HER2靶向治療在新輔助治療中的進展。
帕妥珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，主要作用于HER2受體蛋白胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)。NeoSphere臨床試驗中，多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶向治療較多西他賽+單靶向治療組pCR率有顯著提高。這一結(jié)果奠定了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙靶向治療模式在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的地位。隨著另一項新輔助治療研究TRYPHAENA試驗結(jié)果的公布以及晚期乳腺癌中CLEOPATRA試驗的驗證，化療聯(lián)合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗已成為美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中HER2陽性乳腺癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。2015年St.Gallen乳腺癌大會專家投票中，對于HER2陽性的乳腺癌新輔助治療，多數(shù)專家推薦紫杉類聯(lián)合曲妥珠+帕妥珠單抗的雙靶向治療模式。
拉帕替尼是一種小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑。NeoALTTO臨床試驗發(fā)現(xiàn)拉帕替尼+曲妥珠單抗+紫杉醇新輔助治療后pCR率達(dá)51.3%，明顯高于曲妥珠單抗+紫杉醇組。然而在輔助治療ALLTO試驗中，加用拉帕替尼并未明顯改善病人的無病存活率（DFS）和總存活率（OS），且毒副反應(yīng)明顯增加。因此，拉帕替尼在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的應(yīng)用還有待進一步研究。
三陰性乳腺癌 目前三陰性乳腺癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案仍是蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物。由于對內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感，三陰性乳腺癌相關(guān)研究主要集中于化療藥物的選擇，其中鉑類藥物是近年研究的重點。CALGB40603臨床試驗研究了三陰性乳腺癌病人新輔助治療中在標(biāo)準(zhǔn)的蒽環(huán)-紫杉類化療方案基礎(chǔ)上加用卡鉑對療效的影響，結(jié)果表明加用卡鉑可以使乳腺和腋窩淋巴結(jié)的pCR率從41%提高到54%。GeparSixto臨床試驗亞組分析中加用卡鉑組pCR率也有明顯提高，研究進一步對BRCA基因突變及乳腺癌家族史情況進行分析，發(fā)現(xiàn)兩者均可以提示鉑類藥物的療效，尤其對同時具有BRCA基因突變及乳腺癌家族史的病人，加用鉑類藥物后pCR率高達(dá)81.8%。目前仍無鉑類藥物應(yīng)用于三陰性乳腺癌的遠(yuǎn)期生存結(jié)果報道，但鑒于鉑類藥物在三陰性乳腺癌新輔助治療中的廣泛研究，尤其在 BRCA突變或家族性乳腺癌病人中的優(yōu)異療效，臨床實踐中部分三陰性乳腺癌病人可以考慮接受含有鉑類藥物的新輔助治療方案。
HER2陰性乳腺癌 對于HER2陰性乳腺癌，新輔助臨床試驗主要探索了在標(biāo)準(zhǔn)化療方案上加用其他化療藥物或其他靶向藥物的作用。GeparQuattro和NSABP B-40臨床試驗分別評估了在標(biāo)準(zhǔn)化療方案基礎(chǔ)上加用卡培他濱或吉西他濱的療效，結(jié)果表明加用這兩種化療藥物不能提高腫瘤的pCR率。
NASBP B-40、GeparQuinto和CALGB 40603臨床試驗顯示，部分病人在化療基礎(chǔ)上加用貝伐單抗可以提高乳腺pCR率，但腋窩pCR率是否提高仍存在爭議。在輔助治療臨床試驗中（BEATRICE、ECOG 5103），加用貝伐單抗并不能改善病人的預(yù)后。鑒于貝伐單抗對病人遠(yuǎn)期預(yù)后的不確定及其伴隨的相關(guān)不良反應(yīng)，目前在新輔助治療中使用貝伐單抗的依據(jù)尚不充分。
2.新輔助治療后的外科治療策略
新輔助治療與乳房切除術(shù) 新輔助治療最常見的獲益是保乳手術(shù)率的提高。目前并無隨機對照臨床試驗直接比較新輔助治療后保乳手術(shù)與乳房切除術(shù)的療效。來自MD. Anderson腫瘤中心的回顧性分析顯示，cN2-3、淋巴管浸潤、殘留腫瘤多灶性和殘留腫瘤＞2 cm是局部區(qū)域復(fù)發(fā)的獨立影響因素。對于有3——4個不良預(yù)后因素的病人，接受保乳手術(shù)的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率明顯高于接受乳房切除手術(shù)的病人。因此，臨床病理學(xué)特征的充分評估對新輔助治療后手術(shù)方式的選擇十分重要，新輔助治療后殘留腫瘤負(fù)荷較大的病人更應(yīng)考慮行乳房切除術(shù)。
浸潤性小葉癌是一種特殊的乳腺癌。與浸潤 性導(dǎo)管癌相比，浸潤性小葉癌在新輔助化療中的臨床完全緩解率和pCR率較低。浸潤性小葉癌 通常表現(xiàn)為多灶性，累及廣泛腺體，且部分病灶在臨床體檢或乳腺X線檢查中并無明顯陽性結(jié)果。因此，對于新輔助治療前病變廣泛的浸潤性小葉癌，新輔助治療后不推薦行保乳手術(shù)。
新輔助治療與腋窩處理 新輔助治療可以使部分病人腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰，尤其在HER2陽性乳腺癌中。Meta分析顯示在未接受過新輔助治療的早期乳腺癌病人中，前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）的操作成功率高達(dá)96%，假陰性率為7.3%。新輔助化療后SLNB操作的成功率為90%~94%，假陰性率為7%~12%，與未接受新輔助治療病人相似，提示新輔助化療后SLNB仍是一種可行的腋窩手術(shù)方式，尤其在初始臨床淋巴結(jié)陰性的病人中（成功率為94%，假陰性率為7%）。
SENTINA研究及ACOSOG Z1071研究顯示在初始淋巴結(jié)陽性、經(jīng)新輔助治療后臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的病人中，SLNB的假陰性率分別為14.2%及12.6%，在這部分病人中SLNB的具體實施方案仍值得關(guān)注。SENTINA臨床研究的亞組分析顯示，同時應(yīng)用雙示蹤較單示蹤可以使假陰性率從16%降低到8.6%，且SLNB淋巴結(jié)檢出個數(shù)＞1枚的病人較僅1枚的病人假陰性率明顯降低；ACOSOG Z1071臨床試驗中，使用雙示蹤劑及淋巴結(jié)檢出個數(shù)＞3枚者也有較低的假陰性率。因此，新輔助治療后SLNB—般采用雙示蹤劑，且推薦檢出多枚前哨淋巴結(jié)。
3.新輔助治療后的放射治療決策
放射治療作為乳腺癌綜合治療中重要的局部區(qū)域治療手段，術(shù)前及術(shù)后的病理評估均是放療指征的重要參考。局部晚期乳腺癌病人新輔助治療后一般需接受放療；對于部分早期乳腺癌病人，新輔助治療改變了腫瘤的病情程度，術(shù)后放療的價值有待重新評估。
對于原發(fā)T3N0，新輔助治療后接受全乳切除的病人是否需要放療，目前并無隨機對照臨床試驗證據(jù)支持。NSABP B-18和B-27臨床試驗的聯(lián)合分析顯示，新輔助治療+全乳切除術(shù)后未行放療的病人，10年累積局部區(qū)域復(fù)發(fā)率為12.3%，腫瘤大?。ǎ? cm vs.≤5 cm）是局部區(qū)域復(fù)發(fā)的預(yù)測因素之一。另一項關(guān)于原發(fā)T3N0腫瘤的新輔助研究中，術(shù)后放療可以顯著降低全乳切除病人的5年局部區(qū)域復(fù)發(fā)。因此，對原發(fā)腫瘤T3N0的病人，新輔助治療后即使接受全乳切除術(shù)，仍應(yīng)考慮放療。
對于原發(fā)T1-2N1病人，新輔助治療中區(qū)域淋巴結(jié)的反應(yīng)性也可提示放療的作用。NSABP B-27和B-18臨床試驗的聯(lián)合分析中，無論手術(shù)方式為保乳手術(shù)還是全乳切除手術(shù)，新輔助治療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的病人區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險較低（＜10%）。文獻(xiàn)也顯示，新輔助治療后淋巴結(jié)陰性的病人，是否接受放療對區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期預(yù)后并無明顯影響。目前正在進行中的NSABP B-51/RTOG 1304臨床試驗探究新輔助治療前N1的病人治療轉(zhuǎn)陰后區(qū)域淋巴結(jié)照射的價值，其結(jié)果將能更好地評估這部分病人從放療中的獲益。因此，并非所有新輔助治療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的病人均需要接受放療，放療的獲益人群及豁免人群有待進一步的臨床研究揭示。
4.多學(xué)科綜合治療是達(dá)到規(guī)范化治療的途徑
乳腺癌新輔助治療發(fā)展至今已涵蓋了腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、影像診斷科、超聲診斷科、病理科及放療科等多學(xué)科內(nèi)容，單一學(xué)科已不能滿足其診療需要。MDT模式整合了多學(xué)科的診療理念與技術(shù)優(yōu)勢，遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，兼顧規(guī)范化治療與個體化治療，可以較好的解決乳腺癌新輔助跨學(xué)科治療的問題。
已有數(shù)據(jù)表明，MDT模式在乳腺癌診療過程中起到非常重要的作用。在國外大型醫(yī)院和腫瘤治療中心，MDT已成為乳腺癌及其他腫瘤的重要治療模式。目前，我國MDT診療模式仍處于起步階段，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，整合多學(xué)科資源的MDT治療模式能為病人提供更規(guī)范化、個體化的治療，應(yīng)得到進一步的推廣。
5.結(jié)語
新輔助治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，增加手術(shù)方式選擇，并為發(fā)現(xiàn)和驗證療效預(yù)測指標(biāo)，驗證藥物療效及輔助治療方案選擇提供可靠的依據(jù)。乳腺癌臨床研究的深人、多學(xué)科綜合治療的開展及個體化、規(guī)范化治療的普及，最終將為病人帶來福音。
參考文獻(xiàn)（略）
?。▉碓矗喝陌l(fā)表于《中國實用外科雜志》，2015，35（07）： 709-713.作者單位：上海瑞金醫(yī)院）
