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          細(xì)胞治療行業(yè):國際巨頭重金加碼細(xì)胞治療,商業(yè)化進(jìn)程有望超預(yù)期

           

          國際巨頭紛紛布局CAR-T業(yè)務(wù),諾華、吉列德(KitePharma)、新基(JunoTherapeutics)三巨頭領(lǐng)跑。

          自從賓夕法尼亞大學(xué)CarlHJune教授實現(xiàn)CAR-T細(xì)胞治療后,國際上已有多家公司開展CAR-T療法的進(jìn)一步探索。

          最早進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療開發(fā)的三家公司為諾華、KitePharma以及JunoTherapeutics,KitePharma被吉列德以119億美元收購,Juno被新基以90億美元收購剩余90%股權(quán),交易完成后,Juno成為新基全資子公司。

          2018年3月,由凱特制藥(KitePharma)兩位前高管創(chuàng)辦的AllogeneTherapeutics獲得3億美元融資,創(chuàng)下了初創(chuàng)公司的融資估值和融資速度的記錄。

          諾華制藥(Novartis)作為進(jìn)入CAR-T領(lǐng)域的較早的制藥公司,與美國賓夕法尼亞大學(xué)的合作,已經(jīng)擁有領(lǐng)先的CAR-T研發(fā)管線,成功入駐第一梯隊。

          2014年7月根據(jù)新藥臨床試驗申請(IND),將CTL019用于治療兒童和成人復(fù)發(fā)或難治性的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者;2015年4月在全球范圍內(nèi)啟動了CTL019治療ALL的2期臨床試驗,12月中期臨床數(shù)據(jù)顯示接受CTL019治療后,完全緩解率達(dá)到了93%。

          2017年8月CTL019(Kymriah)獲得FDA批準(zhǔn)上市,成為人類歷史上首個上市CAR-T治療產(chǎn)品。

          凱特制藥(KitePharma)是CAR-T治療新星,已被吉列德以119億美元收購。2016年9月Kite公布了KTE-C19的二期臨床研究中期數(shù)據(jù),彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者總體反應(yīng)率達(dá)到76%,完全緩解率達(dá)到47%;轉(zhuǎn)移濾泡性淋巴瘤患者總體反應(yīng)率達(dá)到91%,完全緩解率達(dá)到73%。

          同年12月KitePharma已就其CAR-T療法KTE-C19向FDA提交上市注冊申請,針對的適應(yīng)癥為不適合自體干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)/難治侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。2017年10月其產(chǎn)品KTE-C19(Yescarta)獲得FDA批準(zhǔn)上市。

          JunoTherapeutics,已被新基公司(Celgene)以90億美元收購,Juno與紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter)、弗雷德·哈金森癌癥研究中心以及西雅圖兒童醫(yī)院(SeattleChildren'sHospital)三家研究中心合作,集結(jié)了領(lǐng)域內(nèi)頂尖的專家。

          盡管首個臨床產(chǎn)品JCAR015因嚴(yán)重副作用而終止,另外兩個研發(fā)項目JCAR014和JCAR017臨床結(jié)果較好,為Juno帶來了曙光;JCAR017在臨床數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)比KTE-C19更優(yōu)秀,JCAR017或?qū)⒊蔀榉腔羝娼鹆馨土龌颊叩男逻x擇,有成為Best-in-Class產(chǎn)品的潛質(zhì)。

          目前經(jīng)過改進(jìn)的JCAR017在治療復(fù)發(fā)或難治的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中,有43例可評估案例,3個月的總體反應(yīng)率ORR為80%,完全緩解率CR為73%,預(yù)計Juno將于今年下半年提交CAR-T注冊申請,最快將于年內(nèi)獲批。

          自2012年諾華和CarlJune教授合作開發(fā)CAR-T療法以來,美國多家大型藥企加入了CAR-T研發(fā)競爭的行列,紛紛與CAR-T研發(fā)公司合作,Juno、Kite、Cellectis、Bluebird、南京傳奇等公司目前均與跨國藥企巨頭簽署了研發(fā)或銷售合作協(xié)議。

          細(xì)胞治療仍存兩大預(yù)期差

          細(xì)胞治療在二級市場已獲得較高關(guān)注度,但我們認(rèn)為仍存兩大預(yù)期差,第一,細(xì)胞療法的商業(yè)價值仍未被市場充分認(rèn)識;第二細(xì)胞療法的商業(yè)化進(jìn)程可能被低估。

          股價并未完全反應(yīng)細(xì)胞治療的商業(yè)潛力:全球細(xì)胞治療龍頭KitePharma市值120億美元,JunoTherapeutics市值100億美元,Bluebird市值85億美元,我國細(xì)胞治療龍頭公司金斯瑞生物科技布局與Bluebird、Juno相近,LCAR-B38M-CAR-T在多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥研發(fā)進(jìn)度第一。

          臨床表現(xiàn)上,2017年ASCO大會上,非完全可比口徑,南京傳奇的LCAR-B38M錄得更高完全緩解率(73%vs27%),首批25位治療患者已治療超過1年,其中20位仍維持完全緩解狀態(tài),具有成為First-in-Class及Best-in-Class產(chǎn)品的潛力,市值僅445億港元(對應(yīng)57億美元)。

          市場主流觀點認(rèn)為細(xì)胞治療只能用于復(fù)發(fā)難治血液腫瘤,市場空間相對較小,我們認(rèn)為隨著研發(fā)推進(jìn),細(xì)胞治療將用于非復(fù)發(fā)難治血液腫瘤及實體瘤,有望把腫瘤變成慢性病,市場空間巨大。

          市場主流觀點認(rèn)為細(xì)胞治療在我國商業(yè)化尚早,還沒到貢獻(xiàn)利潤的時候,我們認(rèn)為龍頭公司有技術(shù)積累,有商業(yè)化能力,藥審鼓勵創(chuàng)新和急需用藥,商業(yè)化進(jìn)程有望超出市場預(yù)期,最快有望在2019年初實現(xiàn)商業(yè)化。

          市場主流觀點對細(xì)胞治療研發(fā)公司進(jìn)行推薦,我們認(rèn)為細(xì)胞治療研發(fā)服務(wù)商也同樣值得關(guān)注,細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性評價市場空間在15-21億之間,且隨著新增靶點推進(jìn),市場需求會持續(xù)增長,重點推薦細(xì)胞治療安全性評價領(lǐng)域相關(guān)標(biāo)的。

          此外,細(xì)胞治療產(chǎn)品慢病毒載體市場空間在10億元左右,且慢病毒載體評價周期長、壁壘高,隨著細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市,有望形成類似獨家CMO供應(yīng)模式,建議關(guān)注慢病毒載體供應(yīng)商。

          預(yù)期差之一:商業(yè)價值被低估

          不僅僅是“復(fù)發(fā)難治”腫瘤

          目前已獲批上市的Kymriah和Yescarta適應(yīng)癥均為復(fù)發(fā)難治血液腫瘤,但這是出于倫理學(xué)的要求和注冊策略的選擇。

          我們認(rèn)為,這并不意味著細(xì)胞治療必須用于治療復(fù)發(fā)難治的血液腫瘤,而是有望向前推移。

          以自體造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤為例,目前無進(jìn)展生存期為3-5年,以細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床階段的表現(xiàn),有可能替代自體造血肝細(xì)胞移植。

          預(yù)計臨床試驗設(shè)置為試驗組(細(xì)胞治療產(chǎn)品)、對照組(自體造血干細(xì)胞移植),比較二組無進(jìn)展生存期,假設(shè)細(xì)胞治療獲得更好的臨床數(shù)據(jù),細(xì)胞治療的市場將從復(fù)發(fā)難治血液腫瘤拓展到非復(fù)發(fā)難治血液腫瘤。

          從血液腫瘤到實體瘤

          雖然細(xì)胞治療在血液腫瘤上已經(jīng)證明療效,但是在實體瘤上的應(yīng)用前景則存在分歧,我們認(rèn)為細(xì)胞治療下一個重要目標(biāo)就是攻克實體瘤,目前細(xì)胞治療用于實體瘤已經(jīng)在部分癌種和靶點上取得讓人激動的成果。

          2015年11月,美國腫瘤免疫學(xué)年會(SITC2015),NY-ESO-1靶點TCR-T療法的用于滑膜肉瘤的臨床試驗數(shù)據(jù)(NCT01343043)發(fā)表,總體應(yīng)答率達(dá)到50%,而且T細(xì)胞在患者體內(nèi)持續(xù)存活。

          2018年2月,ScienceTranslationalMedicine報道,斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員將兩種免疫刺激劑(OX40抗體以及CpG的寡核苷酸短DNA片段-TLR9)直接注射到90只小鼠的實體瘤中,有效消除87只小鼠體內(nèi)所有的癌癥痕跡,另外3只腫瘤復(fù)發(fā),在經(jīng)過第二次治療后都再次消退。

          2018年3月,Nature雜志發(fā)表一組來自日本的科學(xué)家團(tuán)隊的研究,通過將IL-17以及CCL-19基因轉(zhuǎn)入CAR-T細(xì)胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細(xì)胞”,在小鼠實驗中效果相當(dāng)驚喜,荷瘤小鼠生存率達(dá)到100%,相比之下,采用常規(guī)CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。

          國內(nèi)企業(yè)在實體瘤治療大潮中激流勇進(jìn)。

          科濟(jì)生物2017年公布了全球首個針對GPC3靶點的、使用細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)肝癌的I期臨床試驗結(jié)果。13名CAR-T治療的患難治復(fù)發(fā)的肝細(xì)胞癌患者均耐受良好。

          隨后將開展全球1b/2期臨床,在5名可進(jìn)行療效評估的患者中,1名患者出現(xiàn)部分緩解,2名疾病穩(wěn)定,2名患者疾病進(jìn)展(一名在治療12月后死亡)。

          4名病人生存期分別超過14個月、20個月、14個月和10個月。2017年12月28日,CAR-T-GPC3獲得CFDA的受理,是國內(nèi)首個用于實體瘤臨床試驗的CAR-T。

          此外,科濟(jì)生物還布局針對膠母細(xì)胞瘤的EGFR/EGFRvIII雙靶點CAR-T的臨床試驗,針對胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶點治療的CAR-T的臨床試驗。

          盡管當(dāng)前還沒有實體瘤細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入大規(guī)模人體試驗,但我們對技術(shù)進(jìn)步持有樂觀態(tài)度,隨著新型高特異性靶點的發(fā)現(xiàn)及基因編輯技術(shù)的快速進(jìn)步,實體瘤攻克將成為可能。

          納入醫(yī)保,解決患者沉重負(fù)擔(dān)

          盡管Kymriah和Yescarta已獲準(zhǔn)上市,但由于高昂的治療費用和不確定的醫(yī)保支付政策,目前大量美國患者目前有大量患者在排隊等待,除非簽訂文件表示愿意在醫(yī)保不予支付時承擔(dān)全部治療費用。

          根據(jù)BiopharmaDive信息,美國醫(yī)療保險巨頭CMS在4月初將細(xì)胞療法Kymriah、Yescarta納入其醫(yī)保B計劃,并將分別支付上限50萬美元、40萬美元。我們認(rèn)為CMS做法符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)邏輯,原因如下:

          1)Kymriah用于治療復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL),該疾病復(fù)發(fā)患者一般需要異體骨髓移植治療,費用在50-80萬美元,且后續(xù)幾年維持用藥仍有高額費用;Yescarta用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,需要造血干細(xì)胞移植的費用也在30萬美元以上;

          2)Kymriah一次治療費用47.5萬美元,Yescarta一次治療費用37.5萬美元,且根據(jù)Kymriah數(shù)據(jù),60%患者在至少14個月后仍維持治愈狀態(tài),即具有一次治愈的可能,長期看有一定經(jīng)濟(jì)性。

          3)細(xì)胞療法從定價上基本與骨髓移植可比,遠(yuǎn)期費用上看,甚至可能低于骨髓移植,假設(shè)細(xì)胞療法的使用往前推移替代骨髓移植,則經(jīng)濟(jì)性將更顯著。

          中國骨髓移植費用一般在20萬元左右,移殖前后用藥成本大概在30萬元左右,考慮醫(yī)保報銷后,患者自付部分約為10萬元,作為有一次性治愈可能的療法,細(xì)胞治療定價30-50萬并不算很貴,我們對細(xì)胞療法納入醫(yī)保持樂觀態(tài)度。

          降低細(xì)胞療法生產(chǎn)成本

          T細(xì)胞腫瘤免疫療法通過從患者或者捐獻(xiàn)者外周血分離獲得特定亞群的T細(xì)胞,進(jìn)一步激活、基因修飾獲得CAR-T細(xì)胞,擴增培養(yǎng)從而到達(dá)治療級別的細(xì)胞數(shù),再經(jīng)過洗滌濃縮回輸患者體內(nèi)進(jìn)行治療。

          CAR-T制作過程的無菌操作、純度、制備結(jié)果的安全性等質(zhì)量控制對后期的療效有著重要影響,所以確保生產(chǎn)過程的標(biāo)準(zhǔn)化和自動化,做到藥效和風(fēng)險可控是首要任務(wù)。

          從分離收集T細(xì)胞,到激活修飾再到擴增細(xì)胞、回輸病人體內(nèi)是復(fù)雜的流程,傳統(tǒng)人工制備面臨極大挑戰(zhàn):

          第一是環(huán)境挑戰(zhàn),制備過程污染的可能性很大;

          第二是人為差異,每個操作人員的偏好會導(dǎo)致產(chǎn)品參差不齊,產(chǎn)生差異性;

          第三是作為高度個性化產(chǎn)品,每個患者即一個生產(chǎn)批次,與傳統(tǒng)制藥工藝有較大差異;

          第四,血液腫瘤患者病情進(jìn)展極快,需要盡量縮短制備時間及時回輸,并提高成功率。

          因此,CAR-T生產(chǎn)過程的標(biāo)準(zhǔn)化、自動化以及安全性、無菌性、純度等質(zhì)量控制是客觀評價緩解率的先決條件。

          化解高成本壓力:從自動化和慢病毒開始

          CAR-T生產(chǎn)成本高達(dá)30萬美元,其原因在于三點:

          CAR-T作為高度個性化的藥品,一個患者對應(yīng)一個批次,制備操作需要多名高端技術(shù)人員進(jìn)行無菌精準(zhǔn)操作,人力成本極高;

          • 為了保證潔凈度、純度和制備結(jié)果的安全性,需要建設(shè)大面積專業(yè)化無菌操作區(qū)間,專業(yè)化的清潔人員需要定期進(jìn)行維護(hù),運營成本極高;

          • 轉(zhuǎn)染CAR使用的慢病毒的穩(wěn)定性和安全性對CAR-T產(chǎn)品制備的質(zhì)量和使用安全性影響很大,優(yōu)質(zhì)的慢病毒采購成本高達(dá)5-10萬元,而自制慢病毒又難以解決穩(wěn)定性的問題。

          諾華旗下CarlJune團(tuán)隊的CTL-019療法中賓夕法尼亞大學(xué)的臨床細(xì)胞和疫苗生產(chǎn)中心(Clinicalcellandvaccineproductionfacility),符合FDA-GMP標(biāo)準(zhǔn),所有GMP車間都是由受過專業(yè)培訓(xùn)的操作人員按照既定程序,各種關(guān)鍵設(shè)備嚴(yán)格管控,實現(xiàn)整個生產(chǎn)過程的污染防止。

          隨著更多CAR-T產(chǎn)品上市,未來有更多病人從中受益,面對如此龐大的市場需求,CAR-T細(xì)胞制備過程的全自動化、標(biāo)準(zhǔn)化將是各大細(xì)胞治療公司重點關(guān)注的領(lǐng)域。

          自動化設(shè)備的使用有利于降低成本

          多家CAR-T研發(fā)企業(yè)已經(jīng)形成自己的工藝流程,其中最為成熟的是德國Miltenyi公司的全自動平臺CliniMACSProdigy,實現(xiàn)病人血液細(xì)胞的分選,轉(zhuǎn)染,擴增自動化,避免生產(chǎn)過程中多個設(shè)備之間切換造成的人員成本和污染風(fēng)險。

          CliniMACSProdigy是目前全球唯一的CAR-T全自動化制備產(chǎn)品,密閉安全、自動方便、用戶友好,不受基礎(chǔ)設(shè)施的限制,易于擴大CAR-T細(xì)胞制備的適用范圍;而且全自動提取,批次穩(wěn)定性有效性很好,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過手工制作。

          慢病毒載體的本土化有望進(jìn)一步降低成本

          慢病毒載體是CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵原料,對產(chǎn)品最終質(zhì)量有著至關(guān)重要的影響。慢病毒制備過程復(fù)雜(圖表19),一般至少需要兩周時間,而且需要在超凈環(huán)境下,并在符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的

          環(huán)境下生產(chǎn),因此成本較高。理想的慢病毒載體應(yīng)當(dāng)具有穩(wěn)定性和安全性。穩(wěn)定性是指保證在不同地點,不同患者批次CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)中,獲得相對一致的效果。安全性則需要治療后患者的長期隨訪跟蹤。

          考慮到穩(wěn)定性和安全性的高要求,諾華的CTL019,Kymriah選擇OxfordBiomedica公司作為慢病毒載體唯一供應(yīng)商,簽訂3-5年的供應(yīng)合同,預(yù)計3年內(nèi)OxfordBiomedica對諾華銷售1億美元,預(yù)計細(xì)胞治療用慢病毒市場在10億美元以上。

          OxfordBioMedica是一家慢病毒載體領(lǐng)域的龍頭公司,擁有豐富的腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼科相關(guān)的基因和細(xì)胞治療管線,并與諾華、賽諾菲、GSK等一線藥企建立了良好合作關(guān)系。

          2017年4月,復(fù)星醫(yī)藥和美國Kite共同設(shè)立的合營公司,致力于在中國商業(yè)化細(xì)胞治療產(chǎn)品。

          2017年12月,強生旗下楊森制藥與金斯瑞生物科技簽署了關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的若干產(chǎn)品的開發(fā)、制造和商業(yè)化的特許協(xié)議,楊森公司將幫助金斯瑞建造細(xì)胞治療生產(chǎn)設(shè)施。

          2018年1月,博生吉安科與德國Miltenyi公司達(dá)成合作備忘錄,在合肥建設(shè)基于CliniMACSProdigy和MACSQuant平臺的全自動CAR-T細(xì)胞制備工廠,致力于CAR-T療法各個領(lǐng)域展開深度合作。

          藥明康德在美國建立的子公司AppTec(藥明康德美國)針對CAR-T細(xì)胞療法開展以下服務(wù):1)生產(chǎn)工藝研究,包括工藝優(yōu)化、平臺發(fā)展、工藝放大與工藝驗證;2)面向臨床試驗的細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的小批量生產(chǎn);3)細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn);4)相關(guān)測試服務(wù)。

          除此之外,以吉凱基因、和元上海、上海復(fù)百奧為代表的我國慢病毒供應(yīng)商正在崛起,為我國細(xì)胞治療產(chǎn)品提供優(yōu)質(zhì)低價的慢病毒載體。

          降低成本的終極武器:從個性化到通用型

          自體CAR-T細(xì)胞治療是一種個性化的治療方式,生產(chǎn)成本極高,且由于患者疾病進(jìn)展較快,自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)周期較長,另外,對于嬰幼兒患者、老齡患者以及化療、放療后的病人,體內(nèi)T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量都不能達(dá)到CAR-T治療的要求,部分患者難以及時回輸治療,失去延長生命的機會。

          通用型CAR-T的開發(fā)排除個體差異,實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn),從而降低成本,降低治療費用,縮短回輸時間。諾華臨床數(shù)據(jù)顯示,自體CART制備的失敗率是10%,因此異體CAR-T治療無疑對這部分病人以及未來的規(guī)?;慨a(chǎn)由很大的現(xiàn)實意義。

          我們認(rèn)為根據(jù)現(xiàn)行的細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性評價辦法,細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性評價市場空間中性測算在 7 億元 左右,樂觀測算假設(shè)為小鼠安評每年 80 個,均價 600 萬元,食蟹猴安評每年 80 個,均價 800 萬,對應(yīng)市場空 間 10.2 億元;中性假設(shè)為小鼠安評每年 50 個,均價 600 萬元,食蟹猴安評每年 50 個,均價 800 萬元,市場空 間為 7 億元;保守測算假設(shè)為小鼠安評每年 30 個,均價 600 萬元,食蟹猴安評每年 30 個,均價 800 萬元,市 場空間為 4.2 億元。

          目前藥物安全性評價市場約 10 億元,細(xì)胞療法研發(fā)的繁榮給藥物安全性評價帶來的彈性巨大。我們預(yù)計,隨著新靶點的持續(xù)開發(fā),實體瘤細(xì)胞療法的研發(fā)熱情進(jìn)一步提高,細(xì)胞治療的臨床試驗數(shù)量會 持續(xù)增長。

          預(yù)期差之二:商業(yè)化進(jìn)程有望超預(yù)期

          我國科研水平及科研臨床數(shù)處于第一梯隊

          2017年12月南京傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品首家獲得CDE受理并進(jìn)入優(yōu)先審評通道,截至目前CDE受理CAR-T申報數(shù)量增至12個,其中4個產(chǎn)品進(jìn)入優(yōu)先審評。

          2018年1月29日,CDE擬將2017年申報的另外三個CAR-T納入優(yōu)先審評通道,反映出CFDA對加快CAR-T療法審評的積極態(tài)度。

          預(yù)計CAR-T療法申報均具有納入優(yōu)先審評資格。2018年3月13日,南京傳奇LCAR-B38MCAR-T細(xì)胞自體回輸制劑收到CFDA的臨床批件,成為國內(nèi)首個獲得臨床批件的公司。

          從注冊臨床試驗數(shù)來看,中國現(xiàn)在是全球最活躍的CAR-T臨床試驗國家,數(shù)量超過北美,且遠(yuǎn)超歐洲、日本等地。

          國內(nèi)政策明朗,藥審效率提升,為CAR-T發(fā)展錦上添花。

          不同于傳統(tǒng)的藥物,CAR-T是活體細(xì)胞,需要在特定場所實施治理;另一方面,CAR-T接受基因工程改造,也屬于基因治療藥物。

          基于CAR-T特殊性,如何進(jìn)行監(jiān)管成為一個難點,國家政策的大力支持,使得CAR-T監(jiān)管明朗化,藥審部門明確CAR-T納入優(yōu)先審評,為CAR-T加速上市提供助力。

          自2016年12月16日,發(fā)布《細(xì)胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)以來,細(xì)胞治療政策落地反映國家對醫(yī)療創(chuàng)新技術(shù)的高度支持和鼓勵,將直接利好細(xì)胞治療技術(shù)公司。2017年12月CFDA發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》,國家層面政策逐漸明朗,預(yù)計2018年將繼續(xù)有多家生物技術(shù)公司提出細(xì)胞治療技術(shù)臨床研究申請,產(chǎn)業(yè)投資熱潮即將來臨,2018年有望成為CAR-T投資大年。

          中美細(xì)胞療法科研實力相近,我國有望跑出全球核心資產(chǎn)

          從試驗靶點及適應(yīng)癥上看,我國臨床靶點種類及適應(yīng)癥也是緊跟美國,二者科研臨床水平不相伯仲。

          從我國在ClinicalTrials.gov上登記的臨床試驗看,目前已覆蓋43個靶點或靶點組合。相比之下,美國覆蓋大約20個靶點或靶點組合。CD19、CD22、BCMA在中美兩國均為最熱靶點,兩國都在EGFRvIII、MSLN、CEA等新興靶點上有試驗,兩國均有通用型CAR-T注冊試驗。

          不同之處在于美國的靶點創(chuàng)新更多是基于已有的成熟靶點嫁接于CAR-T,例如VEGFR、HER2、C-Met,中國的創(chuàng)新側(cè)重于重新組合(CD19-22,CD19-PD1等)和全新靶點(CD80、CD86、CD56、CD117等)。

          具體看最熱的三個靶點CD19、CD22、BCMA:

          1)CD19非常成熟,美國已有兩個上市品種,我國已有50個注冊臨床,9個品種申報IND,由于CD19確定性高,這一領(lǐng)域差距只是時間問題;

          2)CD22美國臨床數(shù)7個,我國8個,作為橋接CD19-CAR-T的品種,我國并不落后;

          3)BCMA靶點被譽為“下一個最具成藥性”的靶點,美國主要是Bluebird公司在推進(jìn),KITE2017年下半年啟動臨床試驗,JUNO臨床試驗處于臨床I期招募狀態(tài),我國南京傳奇公司(金斯瑞生物科技)已進(jìn)行接近兩年時間科研性臨床。

          南京傳奇是擁有全球唯一一個BCMA靶點的雙表位CAR結(jié)構(gòu)知識產(chǎn)權(quán),擁有更高的理論結(jié)合效率,且在非完全可比口徑下錄得更高的完全緩解率、復(fù)發(fā)率,目前傳奇公司正與強生公司共同推薦全球范圍商業(yè)化。

          我國有望跑出全球核心資產(chǎn)。

          在細(xì)胞治療領(lǐng)域,我國與歐美差距很小的,具有一定的歷史必然性。小分子新藥爆發(fā)的時代,是美國的1900年-1970年,我國彼時仍處于戰(zhàn)亂和封閉狀態(tài),科研實力和制藥實力薄弱,錯過了發(fā)展機遇。

          抗體藥時代是1980年開始,以利妥昔單抗上市為標(biāo)志,但是1980年我國改革開放剛開始,工業(yè)實力和科研實力仍處于培育中,再次錯過發(fā)展良機,但是我國在抗體藥領(lǐng)域的差距已大幅縮小,如今已經(jīng)達(dá)到快速跟蹤全球新進(jìn)臨床靶點的水平。

          2005年開始的細(xì)胞治療時代,我們在基礎(chǔ)科研上已經(jīng)逐步靠近歐美水平,我國患者數(shù)量龐大,大量海外優(yōu)秀科學(xué)家也在2000年之后回國任教或創(chuàng)業(yè),靶點發(fā)現(xiàn)具有復(fù)雜性、偶然性的特點,我國細(xì)胞治療布局靶點多,研發(fā)投入大,發(fā)現(xiàn)重磅靶點概率高。天時地利人和,我國有望在細(xì)胞治療領(lǐng)域彎道超車,跑出全球核心資產(chǎn)。

          臨床試驗及商業(yè)化進(jìn)程有望超預(yù)期

          CAR-T療法作為突破性療法,又兼具臨床急需特點,商業(yè)化進(jìn)程有望加速,理論上可申報有條件上市。

          傳統(tǒng)藥物審批需要經(jīng)過三期臨床試驗,其內(nèi)在邏輯在于:臨床I期用于安全性評價,臨床II期用于劑量選擇參考,臨床III期用于大規(guī)模驗證效果。我們認(rèn)為,細(xì)胞治療作為一種新型治療藥品,臨床試驗有一定特殊性。

          首先,當(dāng)前細(xì)胞治療臨床產(chǎn)品主要適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)難治的血液腫瘤,患者疾病進(jìn)展很快,難以等待產(chǎn)品上市,其次細(xì)胞治療目前仍是高度個性化產(chǎn)品,劑量和最終產(chǎn)品活性跟患者具體病情進(jìn)展,身體狀態(tài)差異,T細(xì)胞質(zhì)量,對免疫因子風(fēng)暴的耐受程度都有較大關(guān)系,難以確定統(tǒng)一的劑量和活性標(biāo)準(zhǔn)。因此,臨床II期參考意義相對有限。

          事實上,根據(jù)2017年12月頒布的《細(xì)胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》,明確我國細(xì)胞治療臨床試驗采用“早期臨床試驗階段”和“確證性臨床試驗階段”兩個階段的形式。

          早期臨床試驗階段的研究內(nèi)容原則上應(yīng)包括初步的安全性評價、藥代動力學(xué)研究、初步的藥效學(xué)研究和劑量探索研究。并指出“必要時鼓勵與藥品審評機構(gòu)溝通交流,以確保確證性臨床試驗方案設(shè)計的合理性,有利于研究結(jié)果的研判和擬申報產(chǎn)品的注冊上市”。

          《原則》解讀中明確“非注冊臨床實驗數(shù)據(jù)的可接受程度取決于臨床試驗用樣品與申報注冊產(chǎn)品的一致性以及臨床研究數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過程,數(shù)據(jù)的真實性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性,以及國家食品藥品監(jiān)督管理總局對臨床試驗的核查結(jié)果等情況綜合科學(xué)評價?!?/span>

          在國內(nèi)企業(yè)中,金斯瑞生物科技(南京傳奇)、安科生物(博生吉安科)、上海優(yōu)卡迪、北京藝妙神州、深圳因諾免疫等均有不同程度的非注冊臨床數(shù)據(jù)。注冊臨床試驗進(jìn)程及商業(yè)化進(jìn)程有望超出市場預(yù)期。

           

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