雖然年齡增長(zhǎng)，血液中可能含有過多的突變細(xì)胞群。
2014 年，頗具聲望的美國(guó)醫(yī)學(xué)交流俱樂部在波士頓舉行了一次會(huì)議。當(dāng) Kenneth Walsh 參加此次會(huì)議時(shí)，他期待著能有一頓可口的晚餐和一些有趣的談?wù)?。作為波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的心血管生物學(xué)家，Walsh 并未想到，關(guān)于一種奇怪的血細(xì)胞不平衡的演講會(huì)同他的研究存在關(guān)聯(lián)。隨后，Walsh 看到了數(shù)據(jù)?！拔也铧c(diǎn)從椅子上掉下來(lái)?！?/span>
當(dāng)晚的演講者是來(lái)自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的血液學(xué)家、腫瘤學(xué)家 Benjamin Ebert 和分子生物學(xué)家 Steven McCarroll。他們介紹說，上述被稱為克隆性造血的現(xiàn)象——特定血細(xì)胞過度生長(zhǎng)——要比預(yù)料的更加普遍。約 10% 的 70 歲以上老人受此影響。Ebert 報(bào)告稱，更加令人震驚的是，該疾病會(huì)使患上心臟病或遭受中風(fēng)的幾率增加約一倍。
多年來(lái)，Walsh 一直在研究循環(huán)系統(tǒng)中異常的組織生長(zhǎng)如何引發(fā)心血管疾病。不過，當(dāng)晚的演講刺激他重新裝備實(shí)驗(yàn)室以探尋克隆性造血和心臟病之間的關(guān)系。今年年初，Walsh 團(tuán)隊(duì)報(bào)告了初步結(jié)果，揭示了克隆性造血可能幫助堵塞動(dòng)脈的潛在機(jī)制。
Walsh 并非對(duì)該現(xiàn)象感興趣的唯一的研究人員?？寺⌒栽煅獛缀蹩偸前殡S著衰老出現(xiàn)，并且或許比 Ebert 和 McCarroll 在 3 年前估測(cè)的更加普遍?！爱?dāng)我們到了一定年齡，克隆性造血可能會(huì)發(fā)生在我們所有人的身上。”遺傳學(xué)家 Kári Stefànsson 表示。Stefànsson 是總部位于冰島雷克雅維克的基因解碼公司首席執(zhí)行官，一直在研究克隆性造血的患病率。近年來(lái)，研究人員查明了一些刺激該疾病出現(xiàn)的突變。如今，他們正在揭示證明克隆性造血可能通過多種方法——不只增加心臟病的發(fā)病率還有白血病和很多其他疾病——傷害人類健康的證據(jù)。
人類擁有 1 萬(wàn)~2 萬(wàn)個(gè)造血干細(xì)胞，其中大多數(shù)在骨髓里。這些干細(xì)胞每天能分裂產(chǎn)生 1000 億個(gè)新的血細(xì)胞，并且時(shí)不時(shí)地產(chǎn)生突變——每個(gè)細(xì)胞約 10 年便會(huì)產(chǎn)生一個(gè)突變。一些遺傳變異正在損傷并且殺死干細(xì)胞及其譜系，其他的則沒有任何影響。不過，造血干細(xì)胞偶爾也會(huì)走運(yùn)，獲得可極大增加后代數(shù)量的有益突變。它們形成一個(gè)基因上相同并且在血液中異常豐富的群體，或者說是“復(fù)制品”。Ebert 和同事發(fā)現(xiàn)，在患有克隆性造血的病人體內(nèi)，這些“復(fù)制品”通常占到全部血細(xì)胞的約 20%。
盡管研究人員在數(shù)十年前便對(duì)克隆性造血有了一定了解，但他們并不清楚該疾病會(huì)對(duì)人類健康造成何種影響。這些“復(fù)制品”可能普遍存在的首個(gè)線索出現(xiàn)在上世紀(jì) 90 年代。當(dāng)時(shí)，加拿大松納夫羅斯芒特醫(yī)院血液學(xué)家 Lambert Busque 和同事利用一項(xiàng)復(fù)雜且不精確的測(cè)試估測(cè)了該疾病的發(fā)病率。他們的結(jié)果顯示，克隆性造血的發(fā)病率在老年女性中激增。不過，幾乎沒有科學(xué)家跟蹤這項(xiàng)研究。Busque 說：“在這個(gè)領(lǐng)域，我有段時(shí)間感覺很孤獨(dú)?！?/span>
不過，更快捷、廉價(jià)的 DNA 測(cè)序使迅速掃描血液細(xì)胞以尋找上述“復(fù)制品”的基因證據(jù)成為可能。McCarroll 團(tuán)隊(duì)和 Ebert 團(tuán)隊(duì)是最早嘗試該技術(shù)的研究組之一，盡管他們最初的目標(biāo)大不一樣。McCarroll 和同事想弄清楚出現(xiàn)在生命早期階段的罕見突變能否增加患上精神分裂癥的幾率。他們分析了從 1.2 萬(wàn)余名瑞典患者中采集的血液樣本數(shù)據(jù)，其中約一半患者有精神分裂癥或者躁郁癥?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)了上千個(gè)獲得性突變?！?McCarroll 介紹說，問題在于它們位于錯(cuò)誤的基因內(nèi)?！八鼈兗性谘喊┌Y基因中，而不是在大腦中活躍的基因內(nèi)。”McCarroll 表示，“我們意識(shí)到自己發(fā)現(xiàn)了一些更加重要的東西?！?/span>
在約 100 米外的布萊根婦女醫(yī)院，Ebert 及其團(tuán)隊(duì)也有了相同發(fā)現(xiàn)?！拔覀兏信d趣的問題是：特定血癌的癌變前狀態(tài)是否存在？如果存在，它有多普遍？”Ebert 介紹說。為找到答案，他和團(tuán)隊(duì)成員分析了 1.7 萬(wàn)余人的基因組測(cè)序數(shù)據(jù)。這些人當(dāng)時(shí)正在參與一項(xiàng)關(guān)于糖尿病和心臟病的長(zhǎng)期研究。他們確認(rèn)了克隆性造血在發(fā)病中所起的未曾預(yù)料到的作用。McCarroll 說，他和同事打電話時(shí)了解到 Ebert 的工作。在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室交流了經(jīng)驗(yàn)，并在 2014 年同時(shí)將論文發(fā)表。
“我們的數(shù)據(jù)和他們的數(shù)據(jù)非常契合，真是不可思議?！盓bert 說。兩個(gè)團(tuán)隊(duì)斷定，克隆性造血的發(fā)病率隨著年齡漸長(zhǎng)而迅速增加。在不到 50 歲的患者中，僅有約 1% 患有該疾??；而在超過 80 歲的人群中，有 12%~16% 的人患有該病。兩篇論文還報(bào)告稱，患有克隆性造血的人通常在包括 TET2、DNMT3A、 ASXL1 在內(nèi)的刺激血癌生長(zhǎng)的基因中攜帶突變。
最近的研究則為有多少人患有克隆性造血提供了新的估測(cè)數(shù)據(jù)。分別由 Stefánsson 和荷蘭內(nèi)梅亨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心分子遺傳學(xué)家 Alexander Hoischen 主導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，約 20% 的人在 60 多歲時(shí)會(huì)患上克隆性造血。Stefánsson 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在超過 85 歲的人群中，發(fā)病率飆升至 50%。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科血液學(xué)家 Todd Druley 和同事發(fā)現(xiàn)，在參與研究的 50~70 歲女性中克隆性造血的發(fā)病率高達(dá) 95%。McCarroll 表示，這些研究結(jié)果并不沖突。Druley 和同事采用的測(cè)序技術(shù)是如此敏感，以至于他們能辨別出更小的“復(fù)制品”。
克隆性造血可能很常見并且悄悄地發(fā)生，但它并非無(wú)害。Ebert 團(tuán)隊(duì)和 McCarroll 團(tuán)隊(duì)獲得了患者的綜合健康檔案，并且梳理了克隆性造血和所患疾病之前的聯(lián)系。健康檔案顯示，該疾病使血癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了 10 倍。
雖然增加幅度很大，但患癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)未有明顯提高。加州大學(xué)圣地亞哥分校血液學(xué)家、腫瘤學(xué)家 Rafael Bejar 表示，在患有克隆性造血的病人中，有超過 90% 的人從未患上白血病，從而使其類同于結(jié)腸息肉、出現(xiàn)異常的痣等其他癌前疾病。紐約斯隆凱特林癌癥紀(jì)念中心血液學(xué)家 Ross Levine 認(rèn)為，突變并未進(jìn)一步提高患病風(fēng)險(xiǎn)的確令人困惑。“上百萬(wàn)人患有克隆性造血，但僅有一些人得了白血病。原因何在？”
不過，Ebert 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，克隆性造血或許通過其他方式傷害人類健康。一些患有克隆性造血的病人死于任何病因的幾率比正常人高 40%。這或許是因?yàn)樵摷膊?duì)患上動(dòng)脈硬化的幾率產(chǎn)生了巨大影響?！翱寺⌒栽煅坪鹾透哐獕夯蛘咛悄虿∫粯?，是心血管疾病的危險(xiǎn)因子。 Walsh 表示。
為闡明原因，Walsh 及其團(tuán)隊(duì)通過為小鼠移植骨髓，在它們身上復(fù)制了克隆性造血。移植的骨髓擁有攜帶 Tet2 錯(cuò)誤版本的細(xì)胞，并且可代替一些造血干細(xì)胞。在從手術(shù)中恢復(fù)過來(lái)后，這些嚙齒類動(dòng)物開始啃咬堵塞動(dòng)脈的食物。研究人員利用的基因被改造的小鼠傾向于在血管中累積斑塊，而患有克隆性造血的小鼠僅在 9 周內(nèi)便比正常小鼠多累積了 60% 的斑塊。今年年初，該團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上報(bào)告了這一發(fā)現(xiàn)。
被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞通過“寄居”在動(dòng)脈內(nèi)壁并且引發(fā)炎癥，助推了心血管疾病的發(fā)病。Walsh 和同事發(fā)現(xiàn)，患有克隆性造血的小鼠并未產(chǎn)生更多巨噬細(xì)胞，但這些細(xì)胞能促發(fā)炎癥。在引導(dǎo)炎癥發(fā)生的分子中，這些細(xì)胞是有著強(qiáng)大威力的白介素 -1β（IL-1β）。Ebert 和同事也將 IL-1β同小鼠體內(nèi)相當(dāng)于克隆性造血的動(dòng)脈硬化聯(lián)系起來(lái)。
Walsh 表示，這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向 IL-1β或許能阻擋克隆性造血對(duì)動(dòng)脈產(chǎn)生的影響。今年 8 月發(fā)表的一項(xiàng)研究證實(shí)，一種阻擋 IL-1β的藥物——康納單抗抗體，降低了已經(jīng)有過心臟病的患者再次發(fā)病的幾率。不過，改善幅度并不大——中劑量藥物使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了 15%，并且在很多人中未表現(xiàn)出益處。不過，Walsh 預(yù)測(cè)，該藥物會(huì)在患有克隆性造血的人群中表現(xiàn)得更好。
