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2017年5月，AZD9291（奧希替尼，商品名：泰瑞沙）在中國(guó)正式上市。一年多來(lái)，越來(lái)越多的晚期肺癌患者，接受了該藥物的治療。對(duì)于攜帶EGFR突變、接受第一代靶向藥治療后耐藥，并且出現(xiàn)T790M突變的晚期肺癌患者，接受AZD9291治療后，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間大約是10個(gè)月左右。

因此，越來(lái)越多的中國(guó)患者，已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)針對(duì)AZD9291的耐藥。

AZD9291，是目前上市的唯一一個(gè)靶向EGFR的第三代靶向藥，截止目前第四代靶向藥并未研發(fā)成功。因此，面對(duì)AZD9291耐藥，下一步到底該怎么辦，一直是眾多醫(yī)學(xué)專(zhuān)家和病友關(guān)心的焦點(diǎn)。咚咚腫瘤科也曾發(fā)表數(shù)篇科普文章，給咚友們支招，尤其是下面這篇良心科普，通俗易懂、面面俱到，強(qiáng)烈建議大家溫故而知新：對(duì)AZD9291耐藥的肺癌，到底該怎么辦？

不過(guò)，上面那篇文章是一年多前寫(xiě)的；一年多過(guò)去了，學(xué)術(shù)界又取得了很多新的進(jìn)展，這里給大家補(bǔ)充一些全新的資訊和建議。

2018年3月，上海肺科醫(yī)院的周彩存教授在CCR雜志上發(fā)表了一篇重磅研究，周教授團(tuán)隊(duì)對(duì)93位接受AZD9291治療的患者在治療前后、疾病進(jìn)展的時(shí)候，對(duì)組織標(biāo)本和血液標(biāo)本，分別作了416基因的測(cè)序分析。結(jié)果顯示，導(dǎo)致AZD9291耐藥的主要原因如下：

① EGFR基因再次突變

EGFR796、797突變占24.7%，EGFR 792突變占10.8%，EGFR 718、719突變占9.7%——EGFR基因，發(fā)生再次耐藥突變，占所有患者的45%，接近半壁江山。

② 其他基因突變

包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各種常見(jiàn)的、不常見(jiàn)的肺癌驅(qū)動(dòng)基因，均有涉及，較為分散。

③ 轉(zhuǎn)化成了小細(xì)胞肺癌

2018年8月，哈佛大學(xué)的Geoffrey R. Oxnard教授對(duì)41位接受AZD9291耐藥后的患者的組織標(biāo)本和血液標(biāo)本，進(jìn)行了全面的基因分析。結(jié)果顯示，耐藥的病人可以分為兩大類(lèi)：

• 一類(lèi)患者出現(xiàn)耐藥的時(shí)候，T790M突變依然還在，這類(lèi)患者一般接受AZD9291治療療效維持的時(shí)間較長(zhǎng)，這類(lèi)患者占32%（13位）；

• 另一類(lèi)患者出現(xiàn)耐藥的時(shí)候，T790M突變已經(jīng)消失，這類(lèi)患者療效維持時(shí)間較短，這類(lèi)患者占68%（28位）。

發(fā)生耐藥的原因，主要有如下的可能性：

① 耐藥時(shí)依然攜帶T790M突變

9名患者出現(xiàn)了C797S突變，2名患者出現(xiàn)了PIK3CA突變。

② 患者耐藥后T790M突變丟失

6名患者發(fā)生了小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，4名患者M(jìn)ET基因擴(kuò)增，2名患者發(fā)生了BRAF突變，2名患者發(fā)生了PIK3CA突變，1名患者KRAS突變，1名患者FGFR3基因融合，1名患者RET基因融合，1名患者BRAF基因融合。

類(lèi)似的研究越來(lái)越多，從上述研究中我們可以得出結(jié)論：導(dǎo)致AZD9291耐藥的原因很多，一部分是由于EGFR基因本身再次發(fā)生突變，一部分是由于其他驅(qū)動(dòng)基因突變代償了過(guò)來(lái)，一部分是由于發(fā)生了小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。

對(duì)于病友而言，如何才能知道自己為何耐藥了呢？方法很簡(jiǎn)單：再次穿刺或者抽血，做基因檢測(cè)！

針對(duì)上面提及的這些耐藥原因，到底應(yīng)該如何克服呢。本文基于大量文獻(xiàn)閱讀和臨床經(jīng)驗(yàn)，給出如下建議：

① EGFR C797S

如果是反式突變（發(fā)生概率其實(shí)不高），可以考慮第一代靶向藥聯(lián)合第三代靶向藥；如果是順式突變，目前還是建議化療。

② MET擴(kuò)增

建議AZD9291聯(lián)合MET抑制劑（INC280、克唑替尼、Savolitinib等）。

③ BRAF突變

建議AZD9291聯(lián)合BRAF抑制劑（達(dá)拉菲尼+曲美替尼）。

④ RET突變

建議AZD9291聯(lián)合卡博替尼，當(dāng)然更好的是AZD9291聯(lián)合BLU-667。2018年9月發(fā)表在《cancer discovery》雜志上的研究顯示：AZD9291耐藥后出現(xiàn)RET融合突變，采用AZD9291聯(lián)合BLU-667治療，2名患者全部有效，腫瘤縮小80%。下圖是這兩位患者接受治療前后的CT圖像：

患者治療前后對(duì)比

⑤ 小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化

建議嘗試EP方案化療。

⑥ 其他機(jī)制

有待進(jìn)一步研究，暫時(shí)推薦化療。

參考文獻(xiàn)：

1. Zhe Yang, Nong Yang, Qiuxiang Ou, et al. Investigating novel resistance mechanisms to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor osimertinib in non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res.

2. Geoffrey R. Oxnard, MD; Yuebi Hu, AB; Kathryn F. Mileham, MD; Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M–Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. JAMA Oncology.

3. Zofia Piotrowska, Hideko Isozaki, Jochen K. Lennerz, et al. Landscape of acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC and clinical validation of combined EGFR and RET inhibition with osimertinib and BLU-667 for acquired RET fusion. Cancer Discov.