6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法，令腫瘤“聞風(fēng)喪膽”
2018年，WHO統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，目前癌癥的有效率為55%，其中6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法的貢獻(xiàn)為27%，放射治療的貢獻(xiàn)為22%，化療和其他治療的貢獻(xiàn)為6%。6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法是通過(guò)激活、增殖患者體內(nèi)6種免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌癥，雖發(fā)展晚，卻以前所未有的速度進(jìn)入臨床。近年來(lái)，它已發(fā)展成為癌癥治療的支柱，并有望最終成為治愈腫瘤的終極武器。
6種復(fù)合免疫療法之所以令全球科學(xué)家振奮，其中部分原因是因?yàn)橐恍┙邮苓^(guò)這些革命性抗癌治療的非常晚期的轉(zhuǎn)移性疾病患者也能夠獲得顯著和持久的反應(yīng)。以晚期NSCLC患者初始治療的臨床試驗(yàn)長(zhǎng)期結(jié)果顯示為例，23％的患者生活了5年或更長(zhǎng)時(shí)間，而既往晚期NSCLC患者的5年生存率不足5％。
6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法中6種免疫細(xì)胞如何協(xié)同工作？
NK細(xì)胞可以抑制細(xì)菌和病毒入侵，清除癌變、病變、衰老細(xì)胞，具有預(yù)防癌癥和延緩機(jī)體衰老的功效，已被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為“人體的第一道屏障”。NK細(xì)胞又被稱(chēng)為自然殺傷細(xì)胞，是人體第三類(lèi)淋巴細(xì)胞，NK細(xì)胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過(guò)程，不用別人通風(fēng)報(bào)信，就可以直接、快速地將外來(lái)異物（病毒細(xì)菌感染細(xì)胞、癌細(xì)胞、衰老細(xì)胞等）清除，但有時(shí)持有抗原的癌細(xì)胞也能逃脫。在人外周血中占淋巴細(xì)胞的5%-10%，作為免疫系統(tǒng)的核心部分，NK細(xì)胞是人體內(nèi)最有價(jià)值的先天性免疫細(xì)胞。
殺手T細(xì)胞能破壞攜帶有證明自己“身份證”的癌細(xì)胞。但是，在多數(shù)情況下，癌細(xì)胞會(huì)隱藏掉證明自己的“身份證”，所以殺手T細(xì)胞無(wú)法完全擊碎癌細(xì)胞，同時(shí)殺手細(xì)胞也被稱(chēng)為CTL細(xì)胞（細(xì)胞毒性T淋巴球）。
樹(shù)突細(xì)胞是已知體內(nèi)功能最強(qiáng)、唯一能活化靜息T細(xì)胞的專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞，相當(dāng)于是免疫系統(tǒng)的司令部，它能夠識(shí)別癌細(xì)胞，并將癌細(xì)胞的抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞，使數(shù)量龐大的淋巴細(xì)胞能夠識(shí)別癌細(xì)胞，命令更多的淋巴細(xì)胞去攻擊帶有相應(yīng)抗原的癌細(xì)胞。因此，通過(guò)大量體外活化培養(yǎng)負(fù)載腫瘤抗原的樹(shù)突細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定數(shù)量后回輸給病人，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
NKT細(xì)胞能解決殺手T細(xì)胞和NK細(xì)胞的問(wèn)題，擁有兩種性質(zhì)的新型淋巴球。能找出未持「證」的癌細(xì)胞并攻擊、擊碎。是癌癥治療的終極武器，亦能修復(fù)因抗癌藥或放療而受傷的細(xì)胞。
γ?ΔT細(xì)胞是攻擊癌細(xì)胞的另一個(gè)主要力量，成熟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞受抗原刺激后，分化為效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶細(xì)胞毒性T細(xì)胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細(xì)胞，如移植細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及受微生物感染的細(xì)胞等，T細(xì)胞的殺傷力較強(qiáng)，可反復(fù)殺傷靶細(xì)胞。γ?ΔT細(xì)胞用于以肺癌和多發(fā)性骨髓瘤為首的各種各樣的癌癥。
與傳統(tǒng)治療的作用機(jī)制不同，6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法的獨(dú)特性在于其療效上的持久應(yīng)答及長(zhǎng)期生存，應(yīng)答模式上的非常規(guī)延遲應(yīng)答及假性進(jìn)展，由于非常規(guī)應(yīng)答模式可能需要的新的評(píng)估終點(diǎn)，以及其獨(dú)特的免疫治療相關(guān)的副作用（irAE）。
免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）可能是最有前景的免疫療法。與化療和靶向治療的作用機(jī)制不同，ICIs直接作用于自身免疫系統(tǒng)，阻斷免疫檢查點(diǎn)（如PD-1）及其配體的結(jié)合，重新激活T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，以達(dá)到抗腫瘤的作用。
1.持久應(yīng)答及長(zhǎng)期生存
抗腫瘤免疫反應(yīng)是一個(gè)循環(huán)的過(guò)程，隨著時(shí)間的推移可以繼續(xù)增強(qiáng)和擴(kuò)大，T細(xì)胞進(jìn)一步識(shí)別腫瘤抗原并分化為成熟記憶T細(xì)胞。即使不存在腫瘤抗原刺激，也能殺死腫瘤細(xì)胞。長(zhǎng)期的識(shí)別和免疫記憶有助于維持抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而獲得長(zhǎng)期的生存效益。
抗腫瘤免疫應(yīng)答不斷循環(huán)持續(xù)
免疫記憶
許多臨床研究進(jìn)一步證明了ICIs持久應(yīng)答及長(zhǎng)期生存的特點(diǎn)。6種復(fù)合免疫細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)的生存曲線(xiàn)呈“長(zhǎng)尾巴”狀，而且未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者生存時(shí)間較長(zhǎng)。
長(zhǎng)期生存：目前肺癌免疫治療隨訪(fǎng)時(shí)間最長(zhǎng)的生存數(shù)據(jù)來(lái)自nivolumab的CA209-003研究。其5年的隨訪(fǎng)結(jié)果表明，nivolumab單藥治療晚期NSCLC的5年生存率高達(dá)16%，相對(duì)于傳統(tǒng)治療提高了3倍。
CA209-003研究中的OS獲益
此外，nivolumab全球III期臨床試驗(yàn)——CheckMate017/057的3年隨訪(fǎng)顯示，鱗狀、非鱗狀晚期NSCLC患者二線(xiàn)使用nivolumab的3年生存率分別為16%和18%。
CheckMate017和CheckMate057研究中的OS獲益
今年在ASCO公布的keynote-001研究的4年隨訪(fǎng)顯示，與docetaxel相比，pd-1抑制劑pembrolizumab可以提高晚期NSCLC患者的4年生存率。此外，101名患者接受了一線(xiàn)治療，其中一線(xiàn)和后線(xiàn)治療的4年生存率分別為27.2%和16.4%。PD-L1陽(yáng)性的NSCLC患者，無(wú)論是初治還是后續(xù)治療，經(jīng)pembrolizumab治療均可延長(zhǎng)其生存期。
Keynote-001研究中，不同PD-L1表達(dá)水平的OS獲益
持久應(yīng)答：CA209-003研究中，75%的患者在經(jīng)過(guò)nivolumab治療后沒(méi)有接受其他治療，在最后一次隨訪(fǎng)中也未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。checkmate017研究中，使用nivolumab的鱗狀NSCLC患者的3年中位緩解時(shí)間（DoR）為25.2個(gè)月，26%的患者在3年隨訪(fǎng)時(shí)中仍然處于持續(xù)緩解狀態(tài)。
CheckMate 057研究表明，非鱗狀NSCLC患者的DoR隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加（1年隨訪(fǎng)時(shí)DoR為17.2個(gè)月，3年隨訪(fǎng)時(shí)DoR增加到18.3個(gè)月），23%的患者在3年隨訪(fǎng)時(shí)仍然處于免疫應(yīng)答狀態(tài)。
Checkmate 003/keynote-010研究表明，治療2年后，使用PD-1抑制劑治療2年后停藥，大多數(shù)患者仍可產(chǎn)生免疫應(yīng)答。Checkmate 069研究表明， nivolumab和ipilimumab聯(lián)合使用治療黑色素瘤，即使因毒性反應(yīng)而停用藥物，治療效果仍然可以持續(xù)一段時(shí)間。
2.非常規(guī)應(yīng)答模式
傳統(tǒng)的癌癥治療后會(huì)導(dǎo)致三種腫瘤體積或徑向改變：腫瘤體積或單個(gè)直徑縮小（有效）；腫瘤生長(zhǎng)（疾病進(jìn)展）；腫瘤體積或徑向不變（穩(wěn)定）。相比較而言，免疫治療會(huì)增加延遲應(yīng)答和假性進(jìn)展兩種模式。
延遲應(yīng)答：臨床上將治療12周之后出現(xiàn)治療療效的現(xiàn)象歸類(lèi)為延遲應(yīng)答。藥物化療療效快，可根據(jù)臨床給藥1～2輪后的臨床療效直接預(yù)測(cè)化療方案完成后的療效。由于免疫治療獨(dú)特的作用機(jī)制，在治療后可能不會(huì)立即引起可測(cè)量到的腫瘤收縮，而是在數(shù)周至數(shù)月后才生效。一般來(lái)說(shuō)，免疫治療延遲應(yīng)答的比例很低。例如，checkmate 017/057和keynote-001研究表明，總體上看，免疫治療的起效的時(shí)間與化療基本相同，平均值約為2.2個(gè)月左右。
假性進(jìn)展：免疫治療后，一些患者在放射學(xué)檢查時(shí)可能觀察到腫瘤病灶增大或出現(xiàn)新的病灶。經(jīng)活檢證實(shí)，壞死或T細(xì)胞浸潤(rùn)伴隨著腫瘤負(fù)荷的減少，然后病灶繼續(xù)縮小。這種非常規(guī)的臨床現(xiàn)象被認(rèn)為是假性進(jìn)展。
假性進(jìn)展
同樣地，假性進(jìn)展在免疫治療中并不常見(jiàn)。一項(xiàng)對(duì)接受PD-1抑制劑治療的晚期NSCLC患者的3年回顧性研究發(fā)現(xiàn)，228例患者中有50例（9%）發(fā)生假性進(jìn)展。AK研究中，3.6%的患者發(fā)生了假性進(jìn)展，在進(jìn)展后繼續(xù)接受atezolizumab治療后7%的患者靶病灶持續(xù)縮?。ㄟM(jìn)展后縮小>30%），49%的患者在持續(xù)使用atezolizumab治療后靶病灶穩(wěn)定。CheckMate066\067匯總分析顯示，在進(jìn)展后繼續(xù)接受nivolumab治療后28%的黑色素瘤患者靶病灶收縮率大于30%。
我們可以從身體狀況、系統(tǒng)癥狀、腫瘤增大癥狀、腫瘤大小（基線(xiàn)、新病灶、活檢）等方面識(shí)別疾病進(jìn)展（PD）和假性進(jìn)展。例如，通過(guò)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶增大，但患者的PS評(píng)分并沒(méi)有下降，癥狀也沒(méi)有惡化，這可能是一個(gè)假性進(jìn)展。另外，通過(guò)活檢可以發(fā)現(xiàn)PD的病灶增大是由于腫瘤細(xì)胞增生，而假性進(jìn)展則是由于T細(xì)胞的浸潤(rùn)。
疾病進(jìn)展和假性進(jìn)展的區(qū)別
3、適宜的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
由于腫瘤免疫治療的特點(diǎn)，根據(jù)傳統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)體系（WHO標(biāo)準(zhǔn)和Recist標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)腫瘤免疫治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，往往會(huì)由于腫瘤體積無(wú)明顯變化而得出無(wú)效的結(jié)論。例如，使用Recist標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定為PD，但繼續(xù)治療后腫瘤進(jìn)一步縮小。因此，傳統(tǒng)的WHO標(biāo)準(zhǔn)和Recist標(biāo)準(zhǔn)已不適用于腫瘤免疫療法。腫瘤免疫療法需要一個(gè)更合理、更可行的新的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
目前，irRC標(biāo)準(zhǔn)和iRICOST標(biāo)準(zhǔn)常用于腫瘤免疫療法的療效評(píng)價(jià)，這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分別從WHO和Recist標(biāo)準(zhǔn)中得到了改良。當(dāng)靶病灶進(jìn)展并出現(xiàn)新病灶時(shí)，都需要再次確認(rèn)才能評(píng)估為PD。對(duì)于影像學(xué)PD，irRC標(biāo)準(zhǔn)要求4周內(nèi)進(jìn)行再確認(rèn)，iResist標(biāo)準(zhǔn)要求4-8周內(nèi)再確認(rèn)。
然而，這兩個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍存在局限性。例如，irRC標(biāo)準(zhǔn)具有測(cè)量的變異性，通過(guò)二維測(cè)量來(lái)量化腫瘤負(fù)荷，出現(xiàn)25%的增加才會(huì)被定義為PD，但二維測(cè)量具有變異性。另一個(gè)限制是irRC或iRICOST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)確認(rèn)PD的時(shí)間范圍造成的。由于假性進(jìn)展和延遲應(yīng)答的時(shí)間范圍可能比目前假設(shè)的要廣，假性進(jìn)展可能會(huì)在確診為irRC-PD或iRICOST-PD后出現(xiàn)。
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