免疫檢查點抑制劑正在徹底改變癌癥的治療方法，醫(yī)學界正在全力以赴研究其如何起作用的核心規(guī)律。這項研究發(fā)表在國際著名期刊JCI上，首次表明，經(jīng)常被忽視的稱為自然殺傷（NK）細胞的免疫細胞在對檢查點抑制劑的反應中起著至關重要的作用這項研究于9月10日，最新發(fā)表在國際頂級醫(yī)學期刊《Journal of Clinical Investigation》上。研究徹底刷新了我們對免疫檢查點抑制劑的認知！
Michele Ardolino博士（如圖）和David Raulet博士及其同事發(fā)現(xiàn)，NK細胞（自然殺傷細胞）可能在身體對癌癥免疫治療藥物（稱為檢查點抑制劑）的反應中發(fā)揮重要作用。圖片來源：渥太華醫(yī)院
經(jīng)常被忽視的自然殺傷細胞可能是癌癥免疫治療的關鍵！
檢查點抑制劑的作用是喚醒身體自身的免疫系統(tǒng)，釋放對癌細胞的免疫攻擊，多年來，每個人都認為檢查點抑制劑靶向被稱為T細胞的免疫細胞。但我們的研究表明它們也針對自然殺傷細胞（NK細胞），這些細胞在PD-1免疫療法中起著關鍵作用。
NK細胞與免疫檢查點抑制劑作用機制
Raulet博士說：“在癌癥免疫治療領域，人們一直專注于動員抗腫瘤T細胞。我們相信NK細胞也占有重要地位。檢查點治療與其他NK指導的免疫治療相結合，可以使我們針對目前對現(xiàn)有療法無反應的多種類型的腫瘤?！?/p>
T細胞和NK細胞都能識別并殺死癌細胞，但它們以非常不同的方式進行。NK細胞識別癌細胞變化的模式，是免疫系統(tǒng)的第一道防線。另一方面，T細胞識別癌細胞上的單個異常分子并引發(fā)更集中的攻擊。
綠色顯示的自然殺傷細胞攻擊小鼠腫瘤。NK細胞可能是癌癥免疫治療的關鍵。藍色顯示血管。圖片來源：Michele Ardolino博士和Brian Weist博士
在目前的研究中，Ardolino博士和Raulet博士及其同事研究了檢查點抑制劑在各種小鼠癌癥模型中的作用。他們發(fā)現(xiàn)即使在沒有抗癌T細胞的小鼠中，檢查點抑制劑也可能使腫瘤縮小，這意味著其他一些細胞也對檢查點抑制劑作出了反應。當小鼠耗盡NK細胞時，它大大降低或消除了檢查點抑制劑的抗癌作用。研究還表明NK細胞產生與T細胞相同的檢查點受體分子，這意味著它們可以直接對檢查點抑制劑作出反應。
NK細胞對PD-1/PD-L1抗體的治療影響
NK細胞如何發(fā)揮作用？
在上個世紀70年代，日本和美國的科學家同時發(fā)現(xiàn)了血液當中的一類免疫細胞--NK細胞，又叫自然殺傷細胞。NK細胞存在于人的血液當中，是“第一反應者”，它就像是一直在體內執(zhí)勤的巡警，隨著血液到處跑，一旦發(fā)現(xiàn)體內出現(xiàn)異常細胞，馬上穩(wěn)、準、狠等一時間處理掉。他們在T細胞部署之前攻擊并在靶細胞膜上戳孔，然后注入引發(fā)細胞自我毀滅的酶。它們還可以消除體內循環(huán)的癌癥干細胞，有助于預防轉移。
NK細胞（黃色）識別并殺死癌細胞（粉紅色）或病毒感染的細胞
它們被命名為“自然殺手”細胞，因為與T細胞不同，它們直接檢測并摧毀受感染和惡性細胞，而不必被激活或“訓練”以對癌細胞作出反應。T細胞需要將其靶細胞的一些部分“呈現(xiàn)”給其他免疫細胞，以將它們識別為外來細胞，并使T細胞聚集成攻擊模式。然而，現(xiàn)在已經(jīng)知道NK細胞通過暴露于稱為細胞因子的免疫系統(tǒng)物質而被激活時表現(xiàn)更好。
盡管他們可以迅速進行防御并直接攻擊腫瘤細胞，但NK細胞只是免疫系統(tǒng)的一小部分，僅占白細胞的10％。癌癥患者自身的NK細胞數(shù)量減少，并且在移除時不能非常有效地發(fā)揮作用并作為細胞療法的形式回輸給患者。這就是為什么研究人員現(xiàn)在專注于同種異體“過繼性”NK細胞療法 - 從密切相關的供體收集NK細胞并將其注入患者體內。這已被證明是安全的，并且與T細胞療法不同，NK細胞不會對受體組織造成移植物抗宿主病。
NK細胞作為機體固有免疫系統(tǒng)中重要的組成部分，在腫瘤免疫方面發(fā)揮重要作用。NK細胞表面活化受體和抑制受體的表達決定其抗腫瘤能力的強弱。然而，它在人體內存在的量很少，人類到了25歲以后，免疫力下降，NK細胞數(shù)量變得更少，腫瘤患者及腫瘤術后患者體內NK細胞的數(shù)量及活性都發(fā)生了一定的改變。因此，如何提高體內NK細胞的數(shù)量成為激活自己免疫戰(zhàn)勝癌癥的關鍵。
研究人員正在研究增強NK細胞殺癌能力的方法！
這項發(fā)現(xiàn)，為癌癥患者的免疫治療提供了一個全新的選擇。未來，臨床醫(yī)師或許可以通過免疫檢查點抑制劑，聯(lián)合靶向NK細胞的免疫療法，對當前許多束手無策的腫瘤類型進行治療！
自從1975年發(fā)現(xiàn)NK細胞后，研究人員通過在體外做很多實驗，驗證了NK細胞的活性很高，對細菌、腫瘤有很好的清除作用。為了提高體內NK細胞的活性及數(shù)量，日本的科學家發(fā)明了一種億萬倍增法，是從人體血液當中抽取50ml，把極少量的NK細胞分離出來再擴增培養(yǎng)，使其數(shù)量增加到原來的1000倍，數(shù)量達到10億-50億個，再回輸體內，大量的NK細胞會隨著血液全身循環(huán)3000次到4000次，把體內的癌細胞，老化細胞，病變細胞，細菌病毒等殺滅一遍，從而達到防癌抗癌，提升免疫力，延長生存期的目的。
日本NK細胞療法治療流程
NK細胞的癌細胞破壞機制
日本NK細胞療法的優(yōu)勢
１.免疫細胞治療是繼手術、化療和放療之后的第四種治療方法。NK細胞治療配 合放化療，可以有效清除手術不能完全切除的腫瘤細胞；
２.NK細胞治療聯(lián)合放化療，可以提高放化療的療效，降低副作用；
３.對于不適合做手術或者放化療的晚期癌癥患者，NK細胞治療是其較好的選擇；
４.術后定期采用NK細胞治療，可以預防癌癥的復發(fā)和轉移；
５.減緩癌性疼痛，改善睡眠，提高患者生命質量，延長患者的生命周期；
６.亞健康人群，采用NK細胞治療可以降低患癌風險。
日本NK細胞療法適應人群
已經(jīng)做完手術/放化療，現(xiàn)在家里休養(yǎng)的癌癥患者。
癌癥早中期患者，可以同化療一起進行免疫治療，提高殺傷癌細胞的同時，增加自己的抵抗能力；
家中有直系親屬得過癌癥；
年齡超過45歲，進入癌癥高危時期；
想了解更多免疫細胞治療信息可致電400-666-7998或登錄全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)。
參考資料：
Contribution of NK cells to immunotherapy mediated by PD-1/PD-L1 blockade
DOI: 10.1172/JCI99317
https://medicalxpress.com/news/2018-09-checkpoint-targeting-immunotherapies-natural-killer-cells.html
https://www.jci.org/articles/view/99317
