腫瘤免疫治療--一個高速發(fā)展而充滿了“重磅炸彈”的領(lǐng)域？
魏則西事件回顧
2016年4月，一個不幸的癌癥患者魏則西因為使用不正規(guī)的細胞免疫療法而不幸去世，也讓細胞治療進入公眾視野，這一領(lǐng)域的灰色利益糾葛、監(jiān)管缺位，讓整個行業(yè)付出了代價。
那么，旨在調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，殺傷腫瘤細胞的細胞免疫療法究竟是謀財害命的醫(yī)療騙局還是暨手術(shù)、放化療之外的新興治療方式呢？
細胞免疫治療的全球研發(fā)進展
放眼全球，針對患者自身免疫系統(tǒng)的癌癥免疫療法一直被認為是“治愈”癌癥的新希望。近來來，美國、日本、德國等醫(yī)療水平領(lǐng)先的國家，都在癌癥的細胞免疫治療方面取得了突破性的進展。
美國
2013年，美國《科學(xué)》雜志將癌癥免疫治療評為“年度十大科學(xué)突破”之首！
近兩年，美國細胞免疫取得最大突破的就是CAR-T療法，2017年8月，全球第一款細胞免疫療法CAR-T(Kymriah）獲得FDA批準震撼上市，這在癌癥治療史上具有里程碑式的意義。
▲2012年首個接受CAR-T治療的兒童患者Emily，至今已臨床治愈（圖片來源：Washington Post）
此外，世界著名的癌癥學(xué)和免疫學(xué)專家Steven A. Rosenberg教授近期研究的TIL （腫瘤浸潤淋巴細胞）療法備受矚目。到目前為止，TIL療法有效率達到56%，包括22%的晚期病人被“臨床治愈”。
這名被治愈的晚期乳腺癌患者叫朱迪·珀金斯（Judy Perkins），是一名結(jié)構(gòu)工程師，家住佛羅里達州的圣露西港 ，至今她已經(jīng)擺脫疾病兩年。
22個月后，這名患者的腫瘤（黃色箭頭）消失得無影無蹤（圖片來源：《Nature Medicine》）
另外一位患者Melinda Bachini，在09年確診為晚期膽管癌肝轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后出現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，她曾嘗試過毒副作用很大的化療方案，頭發(fā)掉光了，頭和腳部的神經(jīng)嚴重受損，但是病情沒有得到任何控制，甚至惡化了?；剌攦芍苤?，困擾了Melinda很久的慢性咳嗽開始緩解了。第二次回輸后，效果真的驚人！她全身腫瘤開始迅速縮小，體力恢復(fù)很快。治療后僅僅一個月，她已經(jīng)和家人去高山滑雪了！
日本
除了美國，日本在免疫細胞治療領(lǐng)域也處于全球領(lǐng)先地位，日本政府衛(wèi)生部門對于免疫細胞治療積極支持，臨床上出現(xiàn)了大量創(chuàng)新療法及成功的案例。
比如，最新一代Alpha-Beta T細胞療法，可以使對癌細胞具有攻擊力的T細胞全面恢復(fù)。接著通過樹突狀細胞疫苗療法，將癌細胞的攻擊標記提示給T細胞，使其能夠精確打擊癌細胞。此外，還會通過繁殖/激活具備最強細胞殺傷力的NK細胞，以提升對癌細胞的攻擊力。
此外，巨噬細胞免疫療法已獲得專利，并在臨床試驗中取得顯著效果。
巨噬細胞活性化療法是一種把人體內(nèi)沉睡的免疫細胞（巨噬細胞）激活后的治療方法。巨噬細胞也稱為大胃細胞、貪食細胞，能夠起到NK細胞的功能，能吃掉癌細胞、病毒，和細菌的細胞；起到樹突狀細胞的作用， 通過輔助T細胞、B淋巴球提示吞噬的癌細胞、病毒、細菌；起到血管新生抑制作用，對癌細胞的血管新生有抑制作用?？梢哉f是同時兼?zhèn)淞薔K細胞療法＋樹狀細胞療法的治療方法。
目前，日本近期進行的前瞻性研究，突破性的將活化自身免疫的樹突細胞疫苗與解除免疫剎車抑制的PD-1聯(lián)合使用，能夠最大限度喚醒癌癥患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞，其臨床效果值得期待。
德國
德國LDG Labor國家級實驗室是目前唯一一所持有德國政府頒發(fā)的DC細胞制備資質(zhì)的實驗室，也是德國政府唯一授權(quán)的兩家國家生物實驗室之一，近兩年研發(fā)的先進的樹突細胞治療技術(shù)--LANEX-DC問世！應(yīng)用一系列的細胞因子進行誘導(dǎo)，可獲得高純度非樹突狀細胞，再利用腫瘤抗原免疫刺激樹突狀細胞，可激發(fā)特異性的抗腫瘤細胞免疫反應(yīng)，消滅癌細胞！
臨床已證實對人類已知的惡性腫瘤，如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等多種實體腫瘤有效。
肺癌患者接受德國樹突細胞治療后，病灶幾乎消失。
今年49歲的Daniel曾在2012年診斷為多形性成膠質(zhì)細胞瘤 WHO Ⅳ級 ，并進行手術(shù)治療。
2013復(fù)發(fā)后，手術(shù)+化療
2014復(fù)發(fā)后 ，LANEX-DC (2/6/9) 治療
2015年病情穩(wěn)定，接受LANEX-DC治療(1/5/8/10)
2016年完全響應(yīng)，LANEX-DC (1/5/8/10)
2017年病情完全緩解
國內(nèi)細胞免疫治療最新進展
事實上，在魏則西事件之前，國內(nèi)各大腫瘤醫(yī)院，如北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，301，中科院腫瘤醫(yī)院等都在進行免疫細胞治療的臨床試驗，魏則西事件全面爆發(fā)之后，整個細胞免疫行業(yè)銷聲匿跡，但這個事件好的一面是國家衛(wèi)計委重申禁令，叫停了全國范圍內(nèi)不同醫(yī)院正在開展的所有免疫細胞治療，違規(guī)醫(yī)院受到整治，一些不符合規(guī)范的細胞免疫治療企業(yè)徹底退出。魏則西事件成為國內(nèi)細胞免疫治療的一個標志性節(jié)點。在國內(nèi)行業(yè)亂象逐漸厘清之后，真正讓患者獲益的正規(guī)前沿技術(shù)閃現(xiàn)光芒！
目前國內(nèi)已有相關(guān)實驗室正在正規(guī)的進行前沿細胞免疫治療技術(shù)研發(fā)，比如曾被央視多次報道的清華細胞研究所張明徽教授團隊研發(fā)的NKT細胞免疫治療技術(shù)，以及目前正在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進行二期臨床試驗的多靶點復(fù)合抗原肽生物免疫治療技術(shù)，這是第五代也是全新一代細胞免疫治療技術(shù)，可優(yōu)化DC活化方法，以增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，將真正的讓癌癥患者受益！
細胞免疫治療的客觀分析
細胞免疫療法簡單說就是抽取患者體內(nèi)的免疫細胞，把腫瘤的特征“告訴”免疫細胞，在體外誘導(dǎo)出可能具有殺傷腫瘤能力的細胞，再輸回患者體內(nèi)進行“戰(zhàn)斗”。此類療法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）等等。
細胞免疫治療技術(shù)是一種復(fù)雜的醫(yī)療技術(shù)，細胞提取、擴增、回輸說來簡單，但實際上每一步都需要嚴格的質(zhì)量控制，并且每位患者的情況不同要采用不同細胞，不同的輸注劑量和不同的治療方案。如果細胞質(zhì)量和數(shù)量能做到很好的質(zhì)控，往往能取得滿意的效果，免疫療法與常規(guī)療法結(jié)合使用效果最理想。
細胞免疫療法的優(yōu)勢顯而易見，由于這種療法是從患者外周血提取免疫細胞，體外培養(yǎng)擴增后回輸，因此相比手術(shù)、放化療，這是一種安全、無毒副作用的治療技術(shù)。如果患者接受正規(guī)的細胞免疫治療，能夠：
細胞免疫治療作為一種輔助療法，與手術(shù)、放化療協(xié)同治療效果更好：
然而，細胞免疫治療的理論雖然聽起來并不復(fù)雜，但是實際上應(yīng)用的技術(shù)卻相當復(fù)雜。目前國內(nèi)及全球范圍內(nèi)開展的細胞免疫療法有多家機構(gòu)，運用的療法也差異很大，比如有：TCR-T、CAR-T、AK、CIK、NK、NKT等療法，但真正有效的細胞治療方法并不多，對于大部分知其然不知其所以然的癌癥患者來說，很容易輕信廣告宣傳而選擇既救不了命也害不死人的無效療法，作為專注于腫瘤領(lǐng)域5年的癌癥患者診療服務(wù)平臺，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)做了大量研究和調(diào)查，總結(jié)了六大癌癥患者考慮細胞免疫治療之前一定要了解的問題，希望癌癥患者能夠客觀理性選擇：
1、細胞免疫治療技術(shù)對癌癥有效嗎？為什么會發(fā)生魏則西事件？
細胞免疫治療對癌癥有效嗎？答案是肯定的。
腫瘤免疫療法是一項正在迅猛發(fā)展的技術(shù)，未來它將會是癌癥治療的一個重要方向。
因為最強大的抗癌力量，不是來自藥物，也不是手術(shù)或者放療，而是我們自身！我們的免疫細胞每天都在吞噬癌細胞，只不過有時候它們被狡猾的癌細胞蒙蔽。近幾年國際上最新的研究發(fā)現(xiàn)，只要通過抗原遞呈，讓免疫細胞能夠記憶癌細胞特性，它就可以再次大口大口吞噬癌細胞，只要這樣的細胞足夠多，活性足夠強，它們吞噬能力就足夠強，癌細胞最終被消滅，從而不能形成新的病灶，或者使原來的病灶縮小、消失。
免疫細胞吞噬癌細胞
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然而，此前由于大環(huán)境的因素，國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界魚目混珠、泥沙俱下的事情實在太多。各種打著“腫瘤免疫治療”、“腫瘤生物治療”、“腫瘤基因治療”的幌子，天價兜售一些歐美已于上個世紀就淘汰的所謂“新技術(shù)”，這其中，有的治療，可能只是“謀財不害命”；有的治療，則不僅貽誤治療時機，還可能本身成為“奪命殺手”。此外，細胞免疫療法并不是適合所有的癌癥患者，像魏則西所患的肉瘤，本身就是惡性程度很高的罕見腫瘤，全球目前都沒有很好的治療方法，所以，細胞免疫療法自然也是不適合的。因此，請保證你自己、家人以及患者朋友遠離網(wǎng)上的虛假信息，選擇接受治療前一定先經(jīng)過正規(guī)、權(quán)威腫瘤醫(yī)院的專家進行評估，結(jié)合家庭經(jīng)濟條件慎重選擇，這一點非常重要！
2、哪些患者適合細胞免疫療法？
細胞免疫療法理論上可以對應(yīng)任何階段的癌癥，比如：
需要注意的是，細胞免疫療法對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌癥的患者在保持生活品質(zhì)的同時有延長壽命的效果；作為術(shù)后的輔助治療法可以抑制復(fù)發(fā)，治療效果可維持較長時間；與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯(lián)合治療，效果會更佳。
主要適用于實體腫瘤：頭頸部腫瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、前列腺 癌、惡性黑色素瘤、肉瘤、部分惡性淋巴瘤。
※以下的人能不能接受治療
HIV抗體陽性的人
接受內(nèi)臟器官或骨髓移植的人
※另外，以下患者只能接受樹狀形細胞疫苗療法
部分白血病患者，惡性T細胞淋巴瘤患者
HTLV - 1抗體陽性的人
3、腫瘤患者應(yīng)該什么時間使用細胞免疫療法？
上文中已經(jīng)提到，細胞免疫治療對于早期的癌癥患者，協(xié)同手術(shù)、放化療的治療效果最好，因此，最好是在化療前抽血，在化療后，第二周期化療前給予細胞回輸，這樣能夠降低副作用，增加療效。
4、細胞免疫治療技術(shù)種類很多，腫瘤患者該如何選擇最適合自己的？
目前國內(nèi)及全球范圍內(nèi)開展的細胞免疫療法有多家機構(gòu)，運用的療法也差異很大，比如有：TCR-T、CAR-T、AK、CIK、NK、NKT等，腫瘤患者在如何選擇適合自己的療法呢？
首先，每個腫瘤患者體內(nèi)的免疫細胞水平和狀態(tài)都是不同的，在接受細胞免疫治療之前，應(yīng)該先進行免疫細胞檢測，了解體內(nèi)PD-1、NK、殺傷性T細胞等免疫細胞水平，從而掌握體內(nèi)的免疫儲備及反應(yīng)情況，在此基礎(chǔ)上，制定細胞治療的種類和方案。
其次，從前的細胞免疫治療效果并不理想，原因很簡單，癌細胞很狡猾，我們體內(nèi)的免疫細胞無法識別并消滅它，單純提取免疫細胞，擴增，回輸，輸再多，這些免疫細胞也發(fā)揮不了作用，就好比兩軍交戰(zhàn)，現(xiàn)在甲方兵力不足，需要100人，結(jié)果來了100個盲人，根本看不到敵軍在哪，只能是打醬油甚至是被敵軍迅速干掉。近幾年國際上最新的研究發(fā)現(xiàn)，只要通過抗原遞呈，讓免疫細胞能夠大量識別、記憶癌細胞特性，它就可以再次大口大口吞噬癌細胞，只要這樣的細胞足夠多，活性足夠強，它們吞噬能力就足夠強，癌細胞最終被消滅，從而不能形成新的病灶，或者使原來的病灶縮小、消失。因此，目前前沿的腫瘤細胞免疫治療會添加特異性腫瘤抗原來刺激樹突細胞來識別并殺滅癌細胞，但是具體添加哪些抗原就是每家機構(gòu)的獨門“秘方”，不會輕易透露。
最后，就是細胞培養(yǎng)的數(shù)量和質(zhì)量，通常，細胞培養(yǎng)的數(shù)量要保證在100億個有效的活細胞，才能保證回輸?shù)襟w內(nèi)的效果。腫瘤患者在選擇不同機構(gòu)的治療技術(shù)時要綜合以上幾點詳細咨詢。
5、各類細胞免疫治療的費用是多少？
癌癥患者除了關(guān)心技術(shù)的效果，最關(guān)注的應(yīng)該就是費用了，因為機構(gòu)較多，價格高低不齊，我們將質(zhì)量過關(guān)的幾類技術(shù)的價格在此公開，供患者參考，和所有的癌癥治療技術(shù)一樣，細胞免疫治療技術(shù)在國內(nèi)的治療費用相對較低。以下是各國細胞免疫治療的大致費用：
美國
Car-t
47.5萬美元
日本
Alpha-Beta T細胞療法
380~390萬日元/8次（1個療程）
德國
LANEX-DC療法
80~90萬元（1個療程）
中國
MTCA-CTL療法
62500元/3次（一個療程）
6、細胞免疫治療的流程？
治療開始前的檢查
治療開始
治療結(jié)果確認。
一療程結(jié)束后，通過影像診斷和腫瘤標志物，免疫功能檢查等，確認治療效果，決定之后的治療方案。全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)推薦的細胞免疫治療技術(shù)
文章開始已經(jīng)總結(jié)了目前國際上備受推崇也是被認可的幾大細胞免疫治療技術(shù)，但對于普通的癌癥患者來說，有些技術(shù)既遙遠又昂貴，真正能夠獲益的細胞免疫療法有哪些？作為國內(nèi)專注于癌癥患者的診療服務(wù)平臺，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)與國內(nèi)外正規(guī)前沿的免疫治療技術(shù)對接，下面，Rossy為大家推薦兩種無論從權(quán)威性還是價格都相對合理的技術(shù)。
一、MTCA-CTL（多靶點復(fù)合抗原自體免疫細胞療法）
目前正在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進行二期臨床試驗的多靶點復(fù)合抗原肽生物免疫治療技術(shù)，是第五代也是全新一代細胞免疫治療技術(shù)，可優(yōu)化DC活化方法，以增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，目前已取得很好的臨床效果，相信將真正的讓癌癥患者受益！
治療不可切除胃癌（來自中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院GCP中心）
中位無進展生存期延長135天 中位生存期延長120天
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二、日本Alpha-Beta T細胞免疫療法
日本最新一代個性化的精準復(fù)合細胞免疫療法。通過對患者的癌組織進行免疫組織化學(xué)染色，以及流式細胞定量檢測分析，判定不同患者具體采用以下哪幾種療法的組合：αβ T細胞療法、樹突細胞疫苗療法、NK細胞療法、 γΔT細胞療法等，相當于個性化定制。有超過2萬名癌癥患者的治療經(jīng)驗。
此外，該技術(shù)由日本大學(xué)醫(yī)院和癌癥專科醫(yī)院經(jīng)驗豐富的癌癥免疫治療進行接診和治療，臨床統(tǒng)計了肺、胃、大腸，肝、胰、乳，子宮，卵巢的1 198癌病例，約半數(shù)以上的患者在治療有效，在治療后癌癥縮小，或者再一定期間癌癥的發(fā)展被抑制。
隨著全球醫(yī)療界對細胞免疫療法的新研究、新突破、新認識，其身份正在從“非主流”向“標準療法的輔助”過渡，許多大型醫(yī)療機構(gòu)都開始接納它、研究它、應(yīng)用它，細胞免疫療法成為繼PD1抑制劑后的“新寵”，在人類抗癌進程的春天里百花齊放，方興未艾。相信細胞免疫療法將打開一扇窗，為國內(nèi)腫瘤患者康復(fù)求生新開一條路。
最后全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)提醒廣大癌癥患者，雖然醫(yī)學(xué)水平不斷發(fā)展，治療技術(shù)也在不斷創(chuàng)新，但是至今為止，仍沒有一種手段可以治愈腫瘤，腫瘤的治療一定是依托于權(quán)威醫(yī)院及權(quán)威專家的正規(guī)治療，在采取常規(guī)治療手段（手術(shù)、放療、化療）治療后，根據(jù)自身的經(jīng)濟情況，輔助免疫治療技術(shù)等綜合療法，達到鞏固治療，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高生活治療，延長生存期的目的。
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